第七章　药效学

　　第一节　药物的基本作用

　　一、药物的作用

　　药效学：研究药物对机体的作用和作用机制，以及药物剂量与效应之间关系的科学。

　　药物作用：药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用，是动因。

　　药理效应：机体反应的具体表现，是继发于药物作用的结果。体现先后顺序：先作用后效应。

　　药物作用有选择性，有高低之分。

　　药物对受体作用的特异性与药理效应的选择性不一定平行。

　　药物的选择性具有相对性，有时与剂量有关，如小、中、大剂量的阿司匹林。

　　药物在不同器官的同一组织，可产生不同效应。如肾上腺素对瞳孔产生散大效应，对骨骼肌、血管平滑肌产生舒张效应，对内脏平滑肌产生收缩效应。

　　药物作用分局部作用和全身作用。

　　二、药物的治疗作用

　　药物的治疗作用：患者用药后所引起的符合用药目的，达到防治疾病的作用。

　　根据治疗效果，分对因治疗和对症治疗。

　　1.对因治疗：用药后能消除原发致病因子，治愈疾病的药物治疗。

　　如使用抗生素杀灭病原微生物，达到控制感染性疾病;铁制剂治疗缺铁性贫血等属于对因治疗。

　　注：补充体内营养或代谢物质不足，称为补充疗法(替代疗法)，也属对因治疗。

　　2.对症治疗：用药后能改善患者疾病的症状。

　　如应用解热镇痛药降低高热患者的体温，缓解疼痛;硝酸甘油缓解心绞痛;抗高血压药降低患者过高的血压等属于对症治疗。

　　临床实践应遵循“急则治其标，缓则治其本”的原则，有时应“标本兼治”。

　　对因治疗比对症治疗重要，但对症治疗虽然不能根除病因，但对疾病的治疗不可缺少。

　　判断标准：能否取得根除疾病的效果。若能，对因;不能，对症。

　　第二节　药物的剂量与效应关系

　　一、药物的作用

　　量效关系：药物剂量与效应的关系。在一定剂量范围内，药物的剂量(或浓度)增加或减少时，其效应随之增强或减弱，两者间有相关性。

　　药物量效之间的函数关系用曲线表示。

　　以药理效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐标，得到直方双曲线(非量-效曲线)。将浓度或剂量改用对数值作图，则呈现典型的S形曲线(量-效曲线)。

　　整体动物试验，以给药剂量表示;

　　离体实验，以药物浓度表示。

　　药理效应按性质可分为量反应和质反应。

　　量反应：药理效应的强弱呈连续性量的变化，可用数或量或最大反应的百分率表示。例如血压、心率、尿量、血糖浓度等，研究对象为单一的生物个体。

　　质反应：药理效应不随药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而为反应的性质变化，一般以阳性或阴性、全或无的方式表示，如存活与死亡、惊厥与不惊厥、睡眠与否等，研究对象为一个群体。

　　(一)斜率

　　在效应大约16%至84%区域，量效曲线几乎呈一直线，其与横坐标夹角的正切值，称为量效曲线的斜率。斜率大的药物，药量微小的变化，即可引起效应的明显改变;反之亦然。

　　斜率大小在一定程度上反映临床用药的剂量安全范围。

　　联想到上坡，坡陡峭，不安全，但上升快(药效急);坡平缓，安全，但上升慢(药效缓)。

　　(二)最小有效量

　　最小有效量(阈剂量)：引起药理效应的最小药量。

　　最小有效浓度(阈浓度)：引起药理效应的最低药物浓度。

　　注意换个说法，意思不变：刚刚能引起药理效应的药量或浓度。

　　(三)最大效应(Emax)或效能

　　在一定范围内，增加药物剂量或浓度，其效应强度随之增加，但效应增至最大时，继续增加剂量或浓度，效应不能再上升，此效应为一极限，称最大效应或效能。

　　效能反映药物的内在活性。

　　联想到人的身高，到了一定年龄，再也不能长个儿了。效能就是S形曲线的最高点。比效能，就是比S形曲线的个头。

　　(四)效价强度

　　用于作用性质相同的药物之间的等效剂量或浓度的比较，指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对剂量或浓度，值越小则强度越大。

　　联想到百米跑，同样的距离，用时最短的就是最能跑的选手。所以，数值越小，就越能跑，效价强度

　　(五)半数有效量(ED50)

　　引起50%阳性反应(质反应)或50%最大效应(量反应)的浓度或剂量，分别用半数有效量(ED50)及半数有效浓度(EC50)表示。

　　表示药物的药效。数值越大，表明药效越差;数值越小，表明药效越强。

　　如效应指标为死亡，则称半数致死量(LD50)。表示药物的毒性。数值越大，药物的毒性越小;数值越小，毒性越大。联想到见血封喉的毒药，一点点人就死了，毒性很大。

　　如果是50%试验动物出现中毒(Toxic)的量，则称半数中毒量(TD50)。

　　治疗指数(TI)：LD50/ED50。联想到LED灯，所以是LD50/ED50，LD50在上，ED50在下。表示药物的安全性，数值越大越安全。

　　但，治疗指数大的药物不一定安全，因为量效曲线与毒效曲线的首尾仍可能出现重叠，即ED95可能大于5%的中毒死亡量(LD5)。

　　联想：安全的药物，最好是起效剂量和中毒剂量之间离得越远越好，中间有个安全窗，缓冲带。

　　第三节　药物的作用机制与受体

　　一、药物的作用机制

　　药物作用：药物小分子与机体生物大分子的相互作用，引起机体生理生化功能的改变。

　　药物与机体结合的部位，即药物作用的靶点。

　　已知靶点涉及受体、酶、离子通道、核酸、补充体内物质、理化性质、影响生理活性物质及其转运体、免疫系统(环孢素、左旋咪唑)、非特异性作用等。

　　二、药物作用与受体

　　(一)受体的概念和性质

　　1908年，Ehrlich首先提出受体的概念。

　　受体是一类介导细胞信号转导功能的大分子蛋白质。

　　配体：能与受体特异性结合的物质。二者高识别。

　　内源性配体：体内存在与受体结合的生理功能调节物质。

　　外源性配体：能与受体特异性结合的药物等外来物质。

　　配体充当第一信使角色。

　　受体的性质：5项，多吃灵芝可以特别饱。

　　1.饱和性：数量有限，产生最大效应;

　　2.特异性：高度识别力，立体选择性;

　　3.可逆性：结合可逆，少数共价键结合，不可逆;

　　4.灵敏性：低浓度发挥作用，如乙酰胆碱;

　　5.多样性：受体亚型。

　　(二)药物与受体相互作用学说

　　1.占领学说：效能大的药物只需要占领少部分受体，即可产生最大效应，不需占领全部受体。

　　2.速率学说：药物作用主要取决于药物与受体结合及分离的速率，而与药物占领受体量无关。

　　3.二态模型学说：活化态和失活态两种状态的受体，可相互转化，处于动态平衡。激动药与活化态受体亲和力大，结合产生效应。

　　(三)受体的类型 ，四大类型(三膜一核)

　　1.G蛋白偶联受体

　　与鸟苷酸结合调节蛋白相偶联的受体。G蛋白是细胞外受体和细胞内效应分子的偶联体。

　　2.配体门控的离子通道受体

　　N-胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体等。分配体门控型和电压门控型离子通道。

　　3.酶活性受体

　　位于细胞膜上的受体，被激活后直接调节蛋白磷酸化。主要有酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体。

　　4.细胞核激素受体

　　位于细胞核的受体(细胞内受体)。

　　(四)受体作用的信号转导

　　1.第一信使

　　第一信使是指多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。

　　大多数第一信使不能进入细胞内，而与靶细胞膜表面的特异受体结合，激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变。

　　2.第二信使：细胞膜上盖一二三四环。

　　最早发现的第二信使是环磷酸腺苷(cAMP)，还有环磷酸鸟苷(cGMP)、二酰基甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)及PGs、Ca2+、廿碳烯酸类和一氧化氮(NO)等。NO：既有第一信使特征，也有第二信使特征。

　　3.第三信使

　　第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等。

　　(五)药物与受体相互作用的动力学和药物分类

　　1.药物与受体相互作用的动力学

　　药物与受体结合服从质量作用定律：

　　(D：药物，R：受体，DR：药物受体复合物，E：效应)

　　药物和受体结合产生效应，不仅要有亲和力，还要有内在活性。两药亲和力相等，其效应取决于内在活性强弱;当内在活性相等时，则取决于亲和力的大小。

　　内在活性用α表示，0≤α≤100%。

　　完全激动药，α=100%;

　　部分激动药虽与受体有较强的亲和力，但内在活性α<100%，量效曲线高度(Emax)较低。

　　2.药物分类

　　(1)激动药：与受体既有亲和力，又有内在活性，能与受体结合，并激活受体而产生效应。

　　完全激动药：亲和力和内在活性(α=1)都很高;

　　部分激动药：亲和力高，内在活性不强(0<α<1);

　　反向激动药：有些药物(如苯二氮艹(卓)类)对失活态的受体亲和力大于活化态。

　　(2)拮抗药：虽具有较强的亲和力，但缺乏内在活性(α=0)，故不能产生效应;但由于占据一定数量受体，反而可拮抗激动药的作用。

　　部分拮抗药：有些药物以拮抗作用为主，但还有一定的激动受体的效应。

　　拮抗药分竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。

　　激动药与受体的结合可逆，竞争性拮抗药可与激动药互相竞争与相同受体结合，产生竞争性抑制作用;增加激动药的浓度使其效应恢复到原先单用激动药时的水平，使激动药的量效曲线平行右移，但其最大效应不变，这是竞争性抑制的重要特征。

　　拮抗参数(pA2)：表示竞争性拮抗药与受体的亲和力，大小反映竞争性拮抗药对其激动药的拮抗强度。

　　(六)受体的调节

　　受体的调节方式有脱敏和增敏两种类型。

　　受体脱敏：在长期使用一种激动药后，组织或细胞受体对激动药敏感性和反应性下降的现象。

　　据产生机制不同，受体脱敏分同源脱敏和异源脱敏。

　　同源脱敏：只对一种类型受体激动药的反应下降，而对其他类型受体激动药的反应性不变。

　　异源脱敏：受体对一种类型激动药脱敏，而对其他类型受体的激动药也不敏感。所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制，或受调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。

　　受体增敏与受体脱敏相反，因长期应用拮抗药或激动药水平降低，造成受体数量或敏感性提高。如高血压患者长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时，突然停药，由于β受体的敏感性增高而引起“反跳”现象，导致血压升高。

　　若受体脱敏或增敏仅涉及受体数量或密度的变化，则分别称为受体下调或上调。

　　第四节　影响药物作用的因素

　　影响药物作用的因素：药物因素和机体因素。

　　药物因素：药物的性质、质量、特性，还有给药剂量、给药途径、给药时间、疗程，合并用药与药物相互作用等。

　　机体因素：患者年龄、性别、种族、患者病理、精神状况及遗传因素等。

　　一、药物方面的因素

　　耐受性：机体连续多次用药后，其反应性会逐渐降低，需要加大药物剂量才能维持原有疗效。

　　机制：药物诱导肝药酶，加速了自身代谢;连续用药使受体数量下调，对药物的反应性降低;机体调节机制产生适应性变化等。

　　快速耐受性：多数药物的耐受性是逐渐产生，但也有少数药物在短时间内，应用几次后很快产生耐受。如麻黄碱静脉注射3～4次后，其升压作用即消失，口服用药2～3天后平喘作用也可消失。

　　交叉耐受性：化学结构类似或作用机制相同的药物之间，机体对某药产生耐受性后，又对另一药物的敏感性也降低，如乙醇和巴比妥类。

　　耐药性或抗药性：病原微生物对抗菌药物的敏感性降低、甚至消失。

　　多药耐药性：由一种药物诱发，而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药，致使治疗失败。至今为止，还没有一种药物能完全避免耐药。

　　药物依赖性：某些药物连续用药后，可使机体对药物产生生理的或心理的或兼而有之的一种依赖和需求。

　　典型的是阿片类、可卡因、大麻及某些精神药物。依赖性可分为身体依赖性(又称生理依赖性)和精神依赖性(又称心理依赖性)。

　　戒断综合征：中断用药后可产生一种强烈的症状或损害。采用逐渐减量停药。

　　二、机体方面的因素

　　(一)生理因素

　　1.年龄

　　14岁以下为儿童剂量，14～60岁间为成人剂量，60岁以上为老人剂量。

　　儿科药理学：研究儿童用药规律的药理学分支学科;

　　老年药理学：研究老人用药规律的药理学分支学科。

　　2.体重与体型

　　给药剂量依据体表面积计算，体重因素+体型因素。

　　3.性别

　　女性用药应考虑“四期” ，即月经期、妊娠期、分娩期和哺乳期。

　　围生期药理学：研究妊娠、分娩、哺乳期药物与机体(母子)相互作用规律的药理学分支学科。

　　(二)精神因素

　　病人的精神因素包括精神状态和心理活动。约占35～40%。

　　(三)疾病因素

　　1.心脏疾病;2.肝脏疾病;3.肾脏疾病;4.胃肠疾病;5.营养不良;6.酸碱平衡失调：影响药物在体内的分布;7.电解质紊乱。

　　(四)遗传因素

　　药物遗传学或遗传药理学：研究遗传因素影响药物作用的学科。

　　遗传基因的差异是构成药物反应差异的决定因素。

　　主要表现：种属差异、种族差异、个体差异和特异质反应。

　　1.种属差异

　　不同种属动物(包括人类)对同一药物的作用和药动学有很大差异。新药试验趋向于采用所谓“专家式“的动物。

　　2.种族差异

　　人群乙酰化转移酶分两种：快乙酰化型和慢乙酰化型，黄种人多快乙酰化型，白种人多慢乙酰化型。

　　3.个体差异

　　源自药物代谢酶的遗传多态性。人群药物代谢表现为弱代谢型和强代谢型。

　　高敏性：有些个体对药物剂量反应非常敏感，即在低于常用量下药物作用表现很强烈。

　　低敏性或耐受性：有些个体需使用高于常用量的剂量，方能出现药物效应。

　　4.特异质反应

　　某些个体对药物产生不同于常人的反应，与其遗传缺陷有关，称为特异质反应。缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用硝酸酯类和磺胺类药物。

　　(五)时辰差异

　　时辰因素指机体内生物节律变化对药物作用的影响。研究生物节律与药物作用之间关系的学科称为时辰药理学，又称为时间药理学。

　　(六)生活习惯与环境

　　饮食对药物的影响主要表现在饮食成分、饮食时间和饮食数量。一般药物应在空腹时服用。

　　第五节　药物相互作用

　　一、联合用药与药物相互作用

　　1.联合用药

　　联合用药：同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。

　　意义：①提高药物的疗效;②减少或降低药物不良反应;③延缓机体耐受性或病原体产生耐药性，缩短疗程，从而提高药物治疗作用。

　　2.药物相互作用

　　药物相互作用：作用加强或作用减弱。

　　作用加强：疗效提高，和/或毒性加大;

　　作用减弱：疗效降低，和/或毒性减轻。

　　药物相互作用可能有三种方式：

　　①体外药物相互作用;

　　②药动学方面药物相互作用;

　　③药效学方面药物相互作用。

　　二、药动学方面的药物相互作用

　　药动学过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个环节。

　　(一)影响药物的吸收

　　口服是最常用的给药途径。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素：pH的影响;离子的作用;胃肠运动的影响;肠吸收功能的影响;间接作用。

　　(二)影响药物的分布

　　表现为相互竞争血浆蛋白结合部位，改变游离药物比例;或改变组织分布量，从而影响消除。

　　1.竞争血浆蛋白结合部位

　　结合型药物有以下特性(木头人)：①不呈现药理活性;②不能通过血-脑屏障;③不被肝脏代谢灭活;④不被肾排泄。只有游离型药物才能起药物作用。

　　2.改变组织分布量

　　(三)影响药物的代谢

　　1.酶的诱导：酶诱导使受影响药物的作用减弱或缩短。

　　酶诱导剂的记忆：两坨米黄泥水，家里有骡同马。利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、螺内酯、灰黄霉素、水合氯醛、尼可刹米、格鲁米特、甲丙氨酯。

　　注解：两坨指苯妥英钠、苯巴比妥，米指格鲁米特，黄指灰黄霉素，泥指尼可刹米，水指水合氯醛;家指甲丙氨酯，里指利福平，有指诱导剂，骡指螺内酯，同指扑米酮，马指卡马西平。

　　2.酶的抑制：酶被抑制的结果使另一药物的代谢减慢，因而加强或延长其作用。酶抑制剂的记忆：西安两三缕硝烟，派兵在红梅倚坐。胺碘酮、丙米嗪、哌醋甲酯、甲硝唑、红霉素、咪康唑、氯丙嗪、氯霉素、西咪替丁、异烟肼、三环类抗抑郁药。

　　注解：西安城墙上看到两三缕硝烟，派士兵在城墙的红梅树下倚坐。西指西咪替丁，安指胺碘酮，两缕指氯霉素和氯丙嗪，三指三环类抗抑郁药，硝指甲硝唑，烟指异烟肼;派指哌醋甲酯，兵指丙米嗪，在指吩噻嗪类药物，红梅指红霉素，倚指抑制剂，唑指咪康唑。

　　(四)影响药物的排泄

　　药物从肾脏排泄的途径：

　　1.肾小球滤过

　　2.肾小管分泌

　　3.肾小管重吸收

　　三、药效学方面的药物相互作用

　　一种药物增强或减弱另一种药物的药理学效应，而对药物血药浓度无明显影响。

　　按各种方式的作用结果分：协同作用和拮抗作用。

　　(一)药物效应的协同作用

　　两药同时或先后使用，可使原有的药效增强，称为协同作用，包括相加、增强和增敏。

　　相加作用：两药合用效应是两药分别作用的代数和。

　　增强作用：两药合用的作用大于单用作用之和;或一种药物无效应，却可增强另一种药物的作用。

　　增敏作用：某药可使组织或受体对另一药敏感性增强。

　　(二)药物效应的拮抗作用

　　1.生理性拮抗：两个激动药分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。组胺与肾上腺素，二者合用发挥生理性拮抗作用。

　　2.药理性拮抗：当一种药物与特异性受体结合后，阻止激动剂与其结合。

　　四、药物相互作用的预测

　　药物相互作用的预测方法：

　　>>体外筛查;

　　>>根据体外代谢数据预测;

　　>>根据患者个体情况预测。