第三章　抗生素

　　基本要求一：按结构类型分4类

　　1、β-内酰胺类

　　2、四环素类

　　3、氨基糖苷类

　　4、大环内酯类

　　基本要求二：作用机制分4类

　　1、抑制细菌细胞壁的合成：β-内酰胺类

　　2、与细胞膜相互作用：多粘菌素

　　3、干扰蛋白质的合成：大环内酯、氨基糖苷、四环素、氯霉素

　　4、抑制核酸的转录和复制：利福霉素

　　第一节　β-内酰胺类

　　基本结构特征：

　　(1)含四元β-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合(青霉素类、头孢菌素类)

　　(2)2位含有羧基，可成盐，提高稳定性

　　书(3)和(7)：两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。

　　青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸(6-APA)，头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)。

　　酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。

　　(5)都具有旋光性，

　　青霉素：2S、5R、6R

　　头孢霉素：6R、7R

　　(6)头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质

　　一、青霉素及半合成青霉素类

　　(一)青霉素钠

　　母核上3个手性碳2S,5R,6R

　　1、化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐

　　2、性质不稳定：

　　内酰胺环不稳定

　　酸、碱、β-内酰胺酶导致破坏

　　(1)不耐酸　 不能口服

　　(2)碱性分解及酶解

　　(3)半衰期短

　　解决办法有三种：

　　①排泄快，与丙磺舒合用

　　②羧基酯化，缓慢释放

　　③与胺成盐延长时间

　　(4)过敏反应

　　生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原

　　过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基

　　交叉过敏，皮试后使用!

　　青霉素的缺点：

　　①不耐酸，不能口服

　　②不耐酶，引起耐药性

　　②抗菌谱窄

　　3、发展半合成青霉素(词干西林)：

　　(1)耐酸青霉素

　　6位侧链具有吸电子基团

　　(2)耐酶青霉素

　　侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻

　　(3)广谱青霉素

　　侧链引入极性大的基团，如氨基

　　半合成青霉素

　　(二)氨苄西林

　　化学名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物

　　4个手性碳，临床用右旋体

　　(1)性质同青霉素，可发生各种分解

　　(2)含游离氨基，极易生成聚合物(共性)

　　(3)具α-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应

　　第一个广谱青霉素

　　(三)阿莫西林

　　化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

　　1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基

　　2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体

　　3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快

　　4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮

　　(四)哌拉西林

　　1、是氨苄西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物

　　2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌

　　(五)替莫西林

　　6位有甲氧基，对β-内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性