第四章 非线性药物动力学

　　线性药代动力学：目前临床使用的药物中，绝大多数药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度非依赖性，表现为血药浓度或血药浓度曲线下面积与剂量呈正比。

　　非线性药代动力学：临床上某些药物存在非线性的吸收或分布(如抗坏血酸);还有一些药物以非线性的方式从体内消除，过去发现有水杨酸、苯妥英钠和乙醇等。这主要是由于：

　　①酶促转化时药物代谢酶具有可饱和性，

　　②肾小管主动转运时所需的载体也具有可饱和性，所以药物在体内的转运和消除速率常数呈现为浓度依赖性，此时药物的消除呈现非一级过程，一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比关系。

　　非线性药动学特征：

　　①高浓度时为零级过程；

　　②低浓度时为近似的一级过程；

　　③消除速率和半衰期不再为常数，而与初浓度CO有关；

　　④AUC与剂量不成比例。

　　鉴别方法：

　　①lgc-t图形观察法：药物静注后，作lgc-t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。

　　②面积法：对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0呈比例，说明为线性，否则为非线性。若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除;若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。

　　近年来非线性药物动力学的研究进展：

　　①最近发现了一些非线性消除的药物，如抗胃酸药奥美拉唑；

　　②其他因素引起的药物非线性消除现象，如在作用机制上注意到药物本身以外的因素如赋形剂或者主要代谢产物对肝药酶的抑制作用而导致的非线性药动学现象；

　　③新技术在非线性药动学研究中的应用，如采用稳定同位素标记等；

　　④药物的非线性结合研究：除了吸收和代谢外，近年发现蛋白结合也可引起的非线性代谢。