第四章　药品研制与生产管理

　　药品研制与注册管理(2-3分)

　　药品生产管理(5-6分)

　　四、药品研制与生产管理(7-8分)

　　(一)药品研制与注册管理(2-3分)

　　1.药品研制与质量管理规范

　　(1)药物临床试验的分期和目的* ：临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期临床试验的目的和主要内容如下:

　　Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。病例数为20～30例。

　　Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。病例数应不少于100例。

　　Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。根据不同的病种和剂型要求，病例数不得少于300例。

　　Ⅳ期临床试验是新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。病例数不少于2000例。

　　生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。一般为18～24例。一般仿制药的研制需要进行生物等效性试验。

　　(2)药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范的基本要求*

　　实施《药物非临床研究质量管理规范》是为了保证药品非临床研究质量，确保试验资料的真实性、完整性及可靠性。

　　药物临床试验包括新药临床试验(含生物等效性试验)和上市后的Ⅳ期临床试验。药物临床试验必须实施《药物临床试验质量管理规范》(GCP)。

　　2.药品注册管理

　　(1)药品注册和药品注册申请的界定*

　　药品注册，是指国家药品监督管理部门据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。

　　药品注册申请，包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请。

　　①新药申请* ，是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品，虽不属于新药，但药品注册按照新药申请的程序申报。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后只发给药品批准文号，不发给新药证书(靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外)。

　　②仿制药申请* ，是指生产国家药品监督管理部门已批准上市的，已有国家标准的药品的注册申请;但生物制品按照新药申请的程序申报。

　　③进口药品申请* ，是指在境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。申请进口的药品，应当获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可;未在生产国家或者地区获得上市许可，但经国家食品药品监督管理局确认该药品安全、有效而且临床需要的，可以批准进口* 。进口分包装的药品也应当执行进口药品注册标准。进口药品分包装，是指药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。

　　④补充申请* ，是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。

　　⑤再注册申请* ，是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。

　　(2)药品注册管理机构*

　　国家药品监督管理部门主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。

　　省级药品监督管理部门受国家药品监督管理部门委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审查，并对试验现场进行核查。

　　药品检验机构负责对注册药品进行质量标准复核。

　　(3)药品注册分类：中药、天然药物注册分为9类;化学药品注册分为6类;治疗用和预防用生物制品注册均分为15类。

　　(4)药品批准文件*

　　药品批准文号的格式为：国药准字H(Z、S、J)+4位年号+4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。

　　《进口药品注册证》证号的格式为：H(Z、S)+4位年号+4位顺序号;

　　《医药产品注册证》证号的格式为：H(Z、S)C+4位年号+4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。

　　对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。

　　新药证书号的格式为：国药证字H(Z、S)+4位年号+4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。

　　国家药品监督管理部门核发的药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的有效期为5年* 。有效期届满，需要继续生产或者进口的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再次注册。

　　药品生产企业应当经常考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省级药品监督管理部门报告。

　　(5)新药监测期*

　　根据保护公众健康的需要，可以对批准生产的新药品种设立不超过5年的监测期，对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药，国家药品监督管理部门将不再受理其他企业生产、改变剂型和进口该药的申请。

　　3.药品再评价:国务院药品监督管理部门*组织药学、医学和其他技术人员，对新药进行审评，对已经批准生产的药品进行再评价。

　　《药品管理法实施条例》第41条规定，国务院药品监督管理部门对已批准生产、销售的药品进行再评价，根据药品再评价结果，可以采取责令修改药品说明书，暂停生产、销售和使用的措施;对不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销该药品的批准证明文件* 。

　　国务院药品监督管理部门对已经批准生产或者进口的药品，应当组织调查;对疗效不确、不良反应大或者其他原因危害人体健康的药品，应当撤销批准文号或者进口药品注册证书* 。已被撤销批准文号或者进口药品注册证书的药品，不得生产或者进口、销售和使用;已经生产或者进口的，由当地药品监督管理部门监督销毁或者处理。 *

　　(二)药品生产管理(5-6分)

　　1.药品生产许可

　　(1)药品生产许可的申请和审批*

　　开办药品生产企业，须经企业所在地省级食品药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。开办药品生产企业，应当符合国家制定的药品行业发展规划和产业政策* 。

　　同时具有开办药品生产企业必须具备的条件* ：

　　①具有依法经过资格认定的药学技术人员、工程技术人员及相应的技术工人;

　　②具有与其药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境;

　　③具有能对所生产药品进行质量管理和质量检验*的机构、人员以及必要的仪器设备;

　　④具有保证药品质量的规章制度。

　　省级食品药品监督管理部门应当自收到申请之日起30个工作日内，作出决定。

　　药品生产企业将部分生产车间分立，形成独立药品生产企业的，应按规定办理《药品生产许可证》 *

　　新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，按照规定要求申请《药品生产质量管理规范》认证。

　　(2)药品生产许可证管理

　　《药品生产许可证》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期为五年* 。《药品生产许可证》有效期届满，需要继续生产药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，按照规定申请换发《药品生产许可证》。

　　药品生产企业终止生产药品或者关闭的，由原发证机关缴销《药品生产许可证》，并通知工商行政管理部门。

　　《药品生产许可证》应当载明许可证编号、企业名称、法定代表人、企业负责人、企业类型、注册地址、生产地址、生产范围、发证机关、发证日期、有效限期等项目。

　　其中，由药品监督管理部门核准的许可事项为：企业负责人、生产范围、生产地址*。企业名称、法定代表人、注册地址、企业类型等项目应当与工商行政管理部门核发的营业执照中载明的相关内容一致。

　　2.药品生产质量管理规范

　　《药品管理法》第9条规定，药品生产企业必须按照国家药品监督管理部门制定的《药品生产质量管理规范》组织生产*。

　　(1)GMP 的基本要求和实施

　　关键人员 应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得相互兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。

　　厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错以便于清洁、操作和维护。

　　洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保证适当的压差梯度。

　　高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品)必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

　　青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应远离其他空气净化系统的进风口;

　　生产β-内酰胺类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备，并与其他药品生产区严格分开;

　　生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备。

　　文件管理的规定

　　文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件*。

　　所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录。

　　批记录是用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息*。

　　每批药品应当有批记录，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。

　　批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。

　　质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。

　　批是经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，“批”必须与生产中具有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。

　　例如*：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批;口服或外用的液体制剂以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。

　　批号是用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和(或)字母的组合。

　　建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。每批药品均应当编制唯一的批号。

　　确认是证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。

　　文件：GMP所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。

　　(2)GMP 认证与检查的基本要求

　　国家药品监督管理部门主管全国药品GMP认证管理工作。

　　省级药品监督管理部门负责本辖区内GMP认证和跟踪检查工作以及国家药品监督管理部门委托开展的药品GMP检査工作。

　　新开办药品生产企业或药品生产企业新增生产范围、新建车间的，应当按照《药品管理法实施条例》的规定申请药品GMP认证。

　　已取得《药品GMP证书》的药品生产企业应在证书有效期届满前6个月，重新申请药品GMP认证。

　　药品生产企业改建、扩建车间或生产线的，应重新申请药品GMP认证。

　　药品监督管理部门应对持有《药品GMP证书》的药品生产企业组织进行跟踪检查。《药品GMP证书》有效期内至少进行一次跟踪检查。

　　《药品GMP证书》有效期5年，在有效期内与质量管理体系相关的组织结构、关键人员等如发生变化的，企业应自发生变化之日起30日内，按照有关规定向原发证机关进行备案。

　　3.药品委托生产管理

　　(1)委托生产的界定

　　药品委托生产，是指药品生产企业(以下称委托方)在因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，将其持有药品批准文号的药品委托其他药品生产企业(以下称受托方)全部生产的行为，不包括部分工序的委托加工行为。

　　经省级药品监督管理部门批准，药品生产企业可以接受委托生产药品。

　　(2)委托生产品种限制(8类)*

　　麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品及其复方制剂，医疗用毒性药品，生物制品(疫苗、血液制品)，多组分生化药品，中药注射剂和原料药不得委托生产。

　　委托方和受托方均应是持有与委托生产药品相适应的《药品生产质量管理规范》认证证书*的药品生产企业。

　　委托方应当取得委托生产药品的批准文号，负责委托生产药品的质量* 。

　　《药品委托生产批件》有效期不得超过3年。

　　委托生产双方的《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书或委托生产药品批准证明文件有效期届满未延续的，《药品委托生产批件》自行废止。

　　《药品委托生产批件》有效期届满需要继续委托生产的，委托方应当在有效期届满3个月前，仍然应当按照规定申报，办理延续手续。

　　4.药品召回管理

　　(1)药品召回和药品安全隐患的界定

　　①药品召回 是指药品生产企业，包括进口药品的境外制药厂商，按照规定程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品。已经确认为假药劣药的，不适用召回程序。

　　根据药品安全隐患的严重程度，药品召回分为三级：对使用该药品可能引起严重健康危害的实施一级召回;对使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的实施二级召回;对使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的实施三级召回。

　　②安全隐患 是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险。

　　(2)药品生产、经营企业和使用单位有关药品召回的义务

　　药品生产企业是药品召回的责任主体。药品生产企业应当保存完整的购销记录，建立和完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。

　　进口药品的境外制药厂商与境内药品生产企业一样也是药品召回的责任主体，履行相同的义务。进口药品需要在境内进行召回的，由进口的企业负责具体实施。

　　药品经营企业、使用单位发现其经营、使用的药品存在安全隐患的，应当立即停止销售或者使用该药品，通知药品生产企业或者供货商，并向药品监督管理部门报告。药品经营企业和使用单位应当建立和保存完整的购销记录,保证销售药品的可溯源性。

　　在药品生产实施药品召回时，药品经营企业、使用单位应当协助药品生产企业履行召回义务，按照召回计划的要求及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患的药品。

　　(3)主动召回和责令召回(作出召回决定的部门、召回的主体)

　　生产企业药品召回的时间规定(召回决定通知、计划备案、进展报告)*

　　药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施：一级召回在24小时内，二级召回在48小时内，三级召回在72小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省级药品监督管理部门报告。

　　药品生产企业在启动药品召回后，一级召回在1日内，二级召回在3日内，三级召回在7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省级药品监督管理部门备案。省级药品监督管理部门应当将收到一级药品召回的调查评估报告和召回计划报告国家药品监督管理部门。

　　药品生产企业在实施召回的过程中，一级召回每日，二级召回每3日，三级召回每7日，向所在地省级药品监督管理部门报告药品召回进展情况。

　　(4)药品召回的监督管理

　　国家药品监督管理部门监督全国药品召回的管理工作。

　　召回药品的生产企业所在地省级药品监督管理部门负责药品召回的监督管理工作。

　　国家药品监督管理部门和省级药品监督管理部门(省以上)应当建立药品召回信息公开制度，采用有效途径向社会公布存在安全隐患的药品信息和药品召回的情况*。

　　药品监督管理部门对药品可能存在的安全隐患开展调查时，药品生产企业应当予以协助。药品经营企业、使用单位应当配合药品生产企业或者药品监督管理部门开展有关药品安全隐患的调查，提供有关资料* 。

　　药品生产企业对召回药品的处理应当有详细的记录，对召回效果进行评价，并向药品生产企业所在地省级药品监督管理部门提交药品召回总结报告。必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。

　　省级药品监督管理部门对报告进行审查，并对召回效果进行评价，必要时组织专家进行审查和评价。经过审查和评价，认为召回不彻底或者需要采取更为有效的措施的，药品监督管理部门应当要求药品生产企业重新召回或者扩大召回范围。