第三十五节　β-内酰胺类抗生素

　　一、青霉素

　　(一)作用机制

　　主要抑制细胞壁黏肽合成酶→细胞壁缺乏肽聚糖→细菌细胞壁缺损。菌体肿胀、变形，在自溶酶的激活下死亡。

　　作用靶位：细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。竞争性地与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成，杀灭细菌。

　　1.主要用于：主要杀灭G+菌，对G-杆菌作用弱;不耐酸，不耐酶，对伤寒杆菌、绿脓杆菌无效。主要杀灭繁殖期细菌。

　　2.代谢特点：经肾脏代谢，对肝脏无影响。

　　(二)【临床应用】

　　青霉素是治疗G+球、 G+杆菌，G-球菌及螺旋菌的首选药物。

　　1.G+球菌感染 如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝织炎、心内膜炎、丹毒、猩红热、产褥热等;草绿色链球菌引起的心内膜炎，常需特大剂量静滴;肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、支气管肺炎、脓胸等;敏感的金黄色葡萄球菌引起的疖、痈、脓肿、骨髓炎、败血症等。

　　2.G+杆菌感染 如白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽等，因青霉素不能中和细菌产生的外毒素，需合用相应的抗毒素。

　　3.G-球菌感染 如脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎，淋病奈瑟菌引起的淋病。

　　4.螺旋体感染 如钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。

　　5.放线菌感染 如放线菌引起的局部肉芽肿样炎症、脓肿、多发性瘘管及肺部感染、脑脓肿等，应大剂量、长疗程用药。

　　废草溶了长葡萄

　　白炭破风也能好

　　勾搭梅毒回归热

　　青霉素都能治疗

　　(注：汤以恒老师原创)

　　(三)典型不良反应☆

不良反应	特点
过敏反应	最常见的不良反应，与剂量无关。严重者可以导致过敏性休克
吉海反应 （赫氏反应）	治疗梅毒、钩端螺旋体、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象
其他不良反应	1.二重感染、周围神经炎 2.明显的水、电解质紊乱 3.青霉素脑病，见于婴儿老年人和孕妇

　　防止过敏措施：

　　询问家族史和过敏史，要做皮试、皮试液要现用现配，避免饥饿用药，一旦休克，皮下或肌肉0.1%肾上腺素0.5-1毫升，严重者iv或 ivgtt，必要可合用糖皮质激素、抗组胺药及血管活性药物。

　　(四)半合成青霉素的分类

　　1.耐青霉素酶青霉素：苯唑、氯唑、双氯、加氧西林。对产青霉素酶的金葡菌较好。

　　2.广谱青霉素：对G+、G-均有杀菌作用，耐酸不耐酶，可口服。

　　(1)氨苄西林：对G+不及青霉素G，但对G-如伤寒、大肠、变形杆菌感染有效。主要用于伤寒、副伤寒及尿路和呼吸道感染。与青霉素G有交叉过敏，绿脓杆菌无效。

　　(2)阿莫西林：(羟氨苄西林)：耐酸力强，口服吸收好且完全。血药浓度高，易进入支气管分泌液，故适用于呼吸道感染，慢支较氨苄西林优。

　　3.抗绿脓杆菌青霉素：羧苄西林、哌拉西林等。

　　特点：除对G+、G-菌均有作用外，对铜绿甲单胞菌和变形杆菌作用强，对厌氧菌有效。

　　4.抗G-杆菌青霉素：美西林、替莫西林。

　　特点：主要用于G-性菌感染的治疗(如尿路感染)，对某些肠球菌(伤寒)有较好作用，对G+作用差。

　　二、头孢菌素类抗菌药物

　　(一)作用特点

　　同青霉素，属于繁殖期杀菌剂，时间依赖型抗菌药物。

　　机制与青霉素类结构相似，与细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，导致细菌细胞壁合成障碍。

类别	G+菌	G-菌	β-内酰胺酶	肾毒性
第一代头孢	+++	+	+	+++
第二代头孢	++	++	++	++
第三代头孢	+	+++	+++	几乎无
第四代头孢	++++	++++	++++	无

　　(二)代表药物

类别	代表药物
第一代头孢	头孢拉定、头孢唑啉、头孢氨苄等
第二代头孢	头孢呋辛、头孢孟多、头孢替啶、头孢克洛、头孢丙烯等。
第三代头孢	头孢噻肟、头孢克肟、头孢泊肟、头孢他定、头孢哌酮、头孢曲松等。
第四代头孢	头孢吡肟（马斯平）、头孢匹罗、头孢利定等。
第五代头孢	头孢洛林、头孢托罗、头孢吡普等。

　　一拉定唑啉氨苄，二呋孟替克丙烯，

　　三肟他定哌曲松，四代吡肟骑匹马，五代洛林托罗普。

　　(三)临床特点

类别	作用特点
头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉（i.m）。	1.G+菌较第二代略强，显著超过第三代 2.G-菌较第二、三代弱 3.有肾毒性：与氨基糖苷类抗菌药物或强利尿剂合用毒性增加
头孢呋辛及头孢孟多。口服用头孢克洛	1.G+菌：较第一代略差或相仿 2.G-菌：较第一代强。对多数肠杆菌有相当活性，对厌氧菌有一定作用，但对铜绿假单胞菌无效 3.对多种β-内酰胺酶较稳定

头孢噻肟、头孢哌酮，头孢他定，头孢曲松	1.对G+菌较第一、二代弱，对G-菌包括铜绿假单胞菌及厌氧菌均有较强菌作用，头孢他定、头孢哌酮能有效控制严重的铜绿假单胞菌感染 2.对β-内酰胺酶高度稳定，基本无肾毒性 3.血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中治疗脑膜炎 4.可用于危及生命的败血症、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗及病原未明感染的经验性治疗及院内感染
头孢吡肟、头孢匹罗	1.G+菌、G-菌、厌氧菌（广谱），增强了抗G+菌活性 2.对β-内酰胺酶稳定；无肾脏毒性 3.可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染

　　(四)典型不良反应

　　1.过敏反应：与青霉素有交叉过敏，发生率远低于青霉素。常见皮疹、瘙痒、斑丘疹、荨麻疹，严重者可以发生过敏性休克甚至死亡。

　　2.血液系统：可逆性中性粒细胞减少症、一过性嗜酸细胞增多和血小板减少症、低凝血酶原血症、凝血酶原时间延长。

　　3.神经系统：头孢唑林、头孢他啶、头孢吡肟用于肾功能不全者而未调整剂量时，可出现脑病、肌痉挛、癫痫。

　　4.抗生素相关性腹泻、二重感染。

　　三、其他β内酰胺酶抑制药

　　(一)克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦

　　细菌耐药的主要机制是产生β内酰胺酶，使β-内酰胺环断裂而失去抗菌活性。本类药物主要是针对细菌产生的β内酰胺酶发挥作用。

　　临床广泛应用的复方制剂有：阿莫西林-克拉维酸、替卡西林-克拉维酸、氨苄西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、头孢噻肟-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦。

　　(二)碳青霉烯类

类别	代表药	特点
碳青霉 烯类	亚胺培南、 美罗培南、 帕尼培南、 厄他培南	抗菌谱最广：G+菌、G-菌、需氧菌、厌氧菌均有强大抗菌活性。 对β-内酰胺酶高度稳定。抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素

　　泰能：亚胺培南+西司他丁，西司他丁抑制肾小管的肾脱氢肽酶，防止亚胺培南在肾中破坏。

　　(三)氨曲南 人工合成的单环β内酰胺类抗生素

类别	代表药	特点
单酰胺菌素类	氨曲南	窄谱，繁殖期杀菌药，仅对需氧G-菌，肠杆菌科铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌及淋球菌、大肠埃希菌、沙雷菌、克氏杆菌。氨基糖苷类的替代品。

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