第十四节　抗帕金森病和老年痴呆药

　　一、抗帕金森病药

　　(一)拟多巴胺类药：左旋多巴(L-dopa)

　　【药动学】

　　进入中枢神经系统，在脑内经多巴脱羧酶脱羧生成多巴胺补充纹状体内的DA发挥抗帕金森病作用。口服后0.5～2h血药浓度达高峰，胃排空延缓、胃内酸度高及高蛋白饮食等均可降低其生物利用度。大部分在外周组织(肝)被多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺，后者不能透过血脑屏障，在外周组织引起不良反应;仅约1%的左旋多巴透过血脑屏障，维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强外周多巴脱羧酶活性。

　　【药理作用及临床应用】

　　1.抗帕金森病 治疗各种类型的帕金森病①起效慢，需服用2～3周才起效，1～6个月以上才获最大疗效，但疗效持久②对轻症及年轻患者疗效较好，对重症及老年患者疗效较差;③对改善肌肉僵直及运动困难的疗效较好，缓解震颤疗效较差;④对抗精神病药引起的帕金森病无效。

　　2.治疗肝昏迷 左旋多巴在脑内可转化为去甲肾上腺素而使肝昏迷患者苏醒，但仅暂时改善脑功能，不能改善肝功能，故不能根治。

　　下列有关L-dopa的叙述，不正确的是

　　A.对抗精神病药物引起的帕金森症无效

　　B.对老年性血管硬化引起的帕金森症有效

　　C.对重症及年老衰弱患者疗效差

　　D.对震颤症状疗效好而对肌僵直和运动困难疗效差

　　E.奏效慢，但疗效持久

　　『正确答案』 D

　　『答案解析』左旋多巴对改善肌肉僵直及运动困难的疗效较好，缓解震颤疗效较差。

　　【不良反应】

　　1.早期反应 ①胃肠道反应(最常见)：治疗初期，约80%患者出现厌食、恶心、呕吐。 ②心血管反应：治疗初期30%患者出现直立性低血压，还有些患者出现心律不齐。

　　2.长期反应 ①不自主异常运动。②症状波动：服药3～5年后，有40%～80%的病人出现症状快速波动，重则出现“开-关现象”。“开”时活动正常或接近正常，而“关”时突然出现严重的帕金森病症状。

　　(二)外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴

　　为较强的外周多巴脱羧酶抑制剂。不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，减少多巴胺在外周组织的生成，进而使进入中枢的左旋多巴增多，减轻其外周不良反应，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，所以是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1：10或1：4的剂量配伍制成复方制剂(心宁美)。

　　(三)多巴胺受体激动药-溴隐亭

　　一般剂量可激动黑质-纹状体通路的多巴胺受体，产生抗帕金森病作用，对重症患者也有效，起效快，维持时间长，主要用于不能耐受左旋多巴的帕金森病患者。与左旋多巴合用治疗帕金森病取得较好疗效，能减少症状波动。小剂量可选择性激动结节-漏斗通路的多巴胺受体，抑制催乳素和生长激素分泌，用于治疗溢乳闭经综合征和肢端肥大症。不良反应较多，发生率约68%。

　　(四)促多巴胺释放药-金刚烷胺

　　药理作用：促进纹状体多巴胺释放、抑制多巴胺再摄取、直接激动多巴胺受体、较弱的中枢抗胆碱作用。偶致惊厥，精神病、癫痫患者禁用。可致畸胎，孕妇禁用。

　　(五)中枢性抗胆碱药-苯海索

　　对中枢胆碱受体阻断作用较强，通过阻断黑质-纹状体通路的胆碱受体而拮抗ACh的作用，产生抗帕金森病作用;

　　抗帕金森病的特点为：①对早期轻症患者疗效好，不适用于重症患者;②对震颤疗效好，对流涎、肌肉僵直和运动迟缓疗效较差;③对抗精神病药引起的帕金森病有效;④合用左旋多巴可增强疗效。由于对帕金森病疗效不明显，现已少用

　　主要用于早期轻症患者、不能耐受左旋多巴或多巴胺受体激动药的患者、抗精神病药引起的帕金森病。不良反应与阿托品相似但较轻，闭角型青光眼、前列腺肥大者禁用。

　　例题

　　苯海索抗帕金森病的机制是

　　A.中枢性抗胆碱作用

　　B.激动DA受体

　　C.使DA合成增加

　　D.激动GABA受体

　　E.L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂

　　『正确答案』A

　　『答案解析』苯海索对中枢胆碱受体阻断作用较强，通过阻断黑质-纹状体通路的胆碱受体而拮抗ACh的作用，产生抗帕金森病作用。

　　二、治疗老年性痴呆药

　　(一)胆碱酯酶抑制药

　　他克林、多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲。

　　他克林

　　【药理作用】通过抑制AChE而增加ACh的含量，可直接激动M受体和N受体;可促进ACh释放;可促进脑组织对葡萄糖的利用。

　　【临床应用】是目前最有效的AD治疗药，多与卵磷脂合用，可延缓病程6～12个月，提高患者的认知能力和自理能力。但由于不良反应较大，限制其临床应用。

　　(二)M受体激动药：占诺美林

　　(三)NMDA受体非竞争性阻断药：美金刚

　　(四)其他：胞磷胆碱、吡拉西坦、二氢麦角碱