第二十七章　肿瘤免疫与免疫学检验

　　第一节　肿瘤抗原

　　肿瘤抗原是指在肿瘤发生、发展过程中新出现的或过度表达的抗原物质。 机体产生肿瘤抗原的可能机制为：①基因突变;②细胞癌变过程使原本不表达的某些基因被激活;③抗原合成过程的某些环节发生异常，如糖基化异常，导致蛋白质异常降解产物的产生;④胚胎时期抗原或分化抗原的异常、异位表达;⑤某些基因产物尤其是信号转导分子的过度表达;⑥外源性基因(如病毒基因)的表达。

　　一、根据肿瘤抗原的特异性分类

　　（一）肿瘤特异性抗原（TSA） TSA是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。如黑色素瘤相关排斥抗原(MARA)。

　　（二）肿瘤相关性抗原（TAA） TAA是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。如胚胎抗原、分化抗原 和过度表达的癌基因产物等均属此类。

　　二、根据肿瘤抗原产生机制分类

　　（一）理化因素诱发的肿瘤抗原 机体受到化学致癌剂或物理因素作用，使某些基因产生突变，诱发肿瘤发生。此类肿瘤抗原的特点是特异性强，但免疫原性弱。

　　（二）病毒诱发的肿瘤抗原 能够诱发肿瘤的病毒，主要是DNA病毒和RNA病毒，尤其是反转录病毒。

　　（三）自发性肿瘤抗原 自发性肿瘤是指迄今尚未阐明其发生机制的肿瘤，人类大部分肿瘤属于此类 。

　　（四）正常细胞成分的异常表达

　　1.分化抗原 分化抗原是组织细胞在分化、发育的不同阶段表达或消失的正常分子。

　　2.过度表达的抗原

　　3.胚胎抗原 是在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后由于基因被阻遏而逐渐消失，或仅微量表达，发育成熟的组织一般不表达。如甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)等。

　　4.细胞突变产生的独特型抗原

　　第二节　机体抗肿瘤的免疫学效应机制

　　一、抗肿瘤的细胞免疫机制

　　细胞免疫机制在机体抗肿瘤效应中发挥着最主要的作用，包括：

　　（一）T细胞 CD8 ⁺ T细胞的杀伤活性在机体抗肿瘤效应中起关键作用。

　　（二）NK细胞 NK细胞无需抗原致敏，且不受MHC限制 ，故被视为机体抗肿瘤的第一道防线 。机制可能是：①释放穿孔素和颗粒酶;②通过Fas/FasL诱导肿瘤细胞凋亡;③释放NK细胞毒性因子(NKCF)及TNF 等可溶性介质;④通过ADCC作用;⑤释放IFN-γ、IL-l、IL-2等细胞因子，加强或扩大其抗瘤作用。

　　（三）巨噬细胞 机制为：①ADCC作用;②通过非特异性膜受体直接与肿瘤细胞结合，发挥杀瘤效应;③通过

　　介导的胞毒作用(MMC)直接杀伤肿瘤细胞;④非特异性吞噬和杀伤肿瘤细胞;⑤肿瘤抗原激活T 细胞，激活

　　特异性杀伤肿瘤;⑥巨噬细胞的抗原提呈作用也参与T、B细胞的特异性抗肿瘤免疫应答。

　　（四）树突状细胞（DC）

　　二、抗肿瘤的体液免疫机制

　　1.补体的溶细胞效应

　　2.抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应

　　3.抗体的免疫调理作用

　　4.抗体封闭肿瘤细胞表面某些受体

　　5.抗体干扰肿瘤细胞黏附作用

　　第三节　肿瘤免疫学检验

　　一、肿瘤标志物

　　(一)肿瘤标志物的概述

　　1.肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物(TM)是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等。肿瘤抗原可以是肿瘤标志物，但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原。

　　理想的肿瘤标志物应具有：①灵敏度高，用于早期发现，早期诊断;②特异性好，仅肿瘤患者为阳性;③具有器官特异性，能对肿瘤进行定位;④与病情严重程度、肿瘤大小或分期有关;⑤肿瘤标志物浓度增高或降低与治疗效果密切相关;⑥肿瘤治疗后肿瘤标志物浓度降低，肿瘤复发时明显升高;⑦预测肿瘤的预后，即肿瘤标志物浓度越高，预后越差，反之亦然。

　　2.肿瘤标志物的分类

　　(1)胚胎抗原类：如AFP、CEA等。

　　(2)糖链抗原类：如CA125、CA15-3、CA19-9等。

　　(3)激素类：如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)，患甲状腺髓样癌时降钙素升高，患绒毛膜细胞癌时hCG明显升高。

　　(4)酶和同工酶类：如患肝癌时GGT升高，患前列腺癌时PAP升高等。

　　(5)蛋白质类：β2微球蛋白、铁蛋白等在肿瘤发生时会升高;多发性骨髓瘤时本-周蛋白阳性，是临床常用的肿瘤标志物。

　　(6)癌基因产物类：癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物，如ras基因蛋白、myc基因蛋白、p53抑癌基因蛋白等。

　　3.影响血液和其他体液中肿瘤标志物浓度的因素

　　(1)肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目。

　　(2)肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度。

　　(3)肿瘤组织的血液供应好坏。

　　(4)肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度。

　　(5)肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期。

　　(6)肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物。

　　(7)肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度。

　　4.肿瘤标志物的临床应用

　　(1)高危人群的筛查。

　　(2)肿瘤的辅助诊断：如AFP对肝癌、PSA对前列腺癌、hCG对绒毛膜细胞癌、本-周蛋白对多发性骨髓瘤的诊断有重要参考价值。

　　(3)肿瘤治疗效果的评价。

　　(4)肿瘤复发的监测和预后判断。

　　（二）常见肿瘤标志物

　　1.胚胎抗原类肿瘤标志物

　　（1）甲胎蛋白（AFP）： 胎儿期产生，出生后逐渐消失，成人血清中含量极低，参考值<20μg/L。

　　AFP含量明显升高见于：

　　①原发性肝癌，常>300μg/L;

　　②病毒性肝炎与肝硬化，一般在300μg/L以下;

　　③生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤，如睾丸癌、畸胎瘤等;

　　④妊娠：妇女妊娠3个月后，血清AFP含量开始升高，7～8个月达到高峰，一般在400μg/L以下，分娩后3周恢复正常。若孕妇血清中AFP异常升高，应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性。

　　(2)癌胚抗原(CEA)：主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中。正常情况下，血清CEA<5.0μg/L。

　　血清CEA升高主要见于：①结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌以及转移性肝癌等;②肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病等也可有不同程度的升高，但阳性的百分率较低;③某些吸烟者中略有升高。

　　2.糖链抗原类肿瘤标志物

　　（1）癌抗原15－3（CA15－3）： 是一种乳腺癌 相关抗原，参考值<28kU/L。

　　血清CA15-3升高主要见于：①乳腺癌：但早期阳性率较低，转移性乳腺癌阳性率可达80%;②其他恶性肿瘤：如肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等;③肝脏、胃肠道、肺、乳腺、卵巢等非恶性肿瘤疾病：阳性率较低。

　　（2）CA125： 存在于上皮性卵巢癌 组织和患者的血清中，参考值<35kU/L。

　　血清CA125升高主要见于：①卵巢癌。手术和化疗有效者CA125水平很快下降，若有复发，CA125升高可先于临床症状出现。因此，CA125是观察疗效、判断有无复发的良好指标。 ②其他非卵巢恶性肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌、其他妇科肿瘤。③非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症、盆腔炎、卵巢囊肿、胰腺炎、肝炎、肝硬化等。④妊娠早期，CA125有升高。

　　（3）CA19－9： 与胰腺癌、胆囊癌、结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原 。胚胎期产生，正常人体组织中含量甚微。参考值<37kU/L。

　　血清CA19-9升高主要见于：①胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌，明显升高，尤其是胰腺癌晚期 患者，血清CA19-9浓度可达40万kU/L;②胃癌阳性率约为50%，结肠癌阳性率约为60%;③急性胰腺炎、肝硬化、肝炎等疾病，也有升高。

　　3.酶类肿瘤标志物

　　（1）前列腺特异性抗原（PSA）： 在前列腺癌时，血清中PSA含量升高。

　　血清PSA升高见于：①前列腺癌 ，但部分前列腺癌患者不升高;②前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病，也可见血清PSA水平升高。

　　（2）神经元特异性烯醇化酶（NSE）： 此酶在正常人脑组织中含量最高，起源于神经内分泌细胞 的肿瘤组织也有异常表达。也存在于正常红细胞中，标本溶血会影响测定结果，故采血时要避免溶血。参考值<15pg/L。

　　血清NSE升高见于：①小细胞肺癌(SCLC)，患者NSE水平明显高于非小细胞肺癌(NSCLC);②神经母细胞瘤，患者NSE水平异常增高;③神经内分泌细胞肿瘤，血清NSE也可增高。

　　（3）a－L－岩藻糖苷酶测定（AFU）： 广泛分布于人体各种细胞的溶酶体内以及血液和体液中，参考值<420μmol/L。

　　血清AFU升高见于：①原发性肝癌，尤其小肝癌患者明显升高，AFU活性与AFP浓度无相关性 。但两者联合检测有较好的互补作用。②其他恶性肿瘤、慢性肝炎、肝硬化患者也可有部分病例升高。③妊娠期间，AFU升高，分娩后迅速下降。

　　4.激素类肿瘤标志物

　　（1）人绒毛膜促性腺激素（hCG）： 由胎盘滋养层细胞分泌，受孕后9～13天即明显升高，是监测早孕的重要指标。参考值上限为5IU/L。

　　血清hCG升高见于：①滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤，如葡萄胎、绒毛膜细胞癌、精原细胞睾丸癌等。②其他恶性肿瘤，如乳腺癌、胃肠道癌、肺癌、胰腺癌等也可见升高，但百分率较低。③良性疾病，如卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等hCG也可见增高。

　　（2）降钙素（CT）： 参考值<100ng/L。

　　血清降钙素升高见于：①甲状腺髓样癌，其他肿瘤如肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也见增高;②肾功能衰竭患者降钙素常升高。

　　由于降钙素在血液中的半衰期短，约为10min，样本收集后应及时处理，冷冻保存。

　　5.蛋白质类肿瘤标志物

　　（1）β ₂ －微球蛋白（β ₂ M）： 所有的有核细胞都有β2M，特别是淋巴细胞表面尤为丰富。参考值：血清<2.4mg/L;尿<320μg/L。

　　血清β2M升高见于：①恶性肿瘤，如肝癌、肺癌、胃癌等，血清β2M明显升高，尿中β2M也可增高;②肾脏疾病尿中β2M升高;③肾移植排斥反应时，尿中β2M升高;④免疫性疾病，如艾滋病等，血清中β2M升高。

　　（2）铁蛋白（Fer）： 是体内含铁最丰富的蛋白，主要在肝脏 合成，其量的多少是判断体内是否缺铁 的敏感指标。还与肿瘤有关。血清参考值：男性15～200μg/L;女性12～150μg/L。当铁蛋白＜12μg／L 时可诊断为缺铁。

　　血清铁蛋白升高见于：①各种恶性肿瘤，如白血病、淋巴瘤等及乳腺癌复发或转移时;②各种炎症感染、急性心肌梗死、反复输血等情况，血液内铁蛋白增加;肝硬化、肝坏死及其他慢性肝病由于组织内铁蛋白释放增加，血液内铁蛋白也增加。

　　（三）肿瘤标志物检测的注意事项

　　1.标本采集 血液标本的正确采集和保存是肿瘤标志物测定结果准确的重要保证。

　　2.肿瘤标志物检测的干扰因素

　　(1)携带污染对检测结果的影响。

　　(2)“钩状效应”对检测结果的影响。

　　(3)嗜异性抗体对检测结果的影响。

　　（四）肿瘤标志物的联合应用

　　一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物 ，而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量变化也较大。因此，联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率。

　　二、肿瘤患者免疫功能状态的检测及临床意义

　　一般而言，免疫功能正常者预后较好;晚期肿瘤或已有广泛转移者其免疫功能常明显降低;白血病缓解期发生免疫功能骤然降低者，预示有复发可能。

　　判断机体免疫功能状态的常用指标，包括T细胞及其亚群测定、T细胞增殖试验、巨噬细胞功能测定、NK细胞活性测定、T细胞介导的细胞毒性(LMC)测定以及血清中抗体、补体、某些细胞因子，如IL-2、TNF、IFN等测定。

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