第九章 主要组织相容性复合体及其编码分子

　　( Major Histocompatibility Complex and molecules encoded by it )

　　有关概念：

　　1. 主要组织相容性抗原(major histocompatibility antigen)—存在于哺乳动物有核细胞和血小板上，能引起迅速而强烈移植排斥反应，代表个体特异性的抗原。

　　人类的又称为人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen ，HLA)。

　　小鼠的称为H-2(既表示抗原，又表示基因)。

　　是组织不相容性的主要决定者。

　　2.主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC )

　　——编码主要组织相容性抗原等功能蛋白的一组紧密连锁的基因群，其编码的蛋白质主要参与抗原提呈和调控固有免疫应答。

　　MHC是位于哺乳动物中某一染色体区域的一组基因群，其产物是参与抗原提呈和T细胞激活的关键分子，在适应性免疫应答启动和调节以及调控固有免疫应答中具有重要作用。

　　引起移植排斥反应并不是其存在的主要意义。

　　注：注意基因和基因产物的表达区分!

　　以往MHC既代表基因又代表其表达产物。为了讲解方便，我们规定：

　　基因表示：MHC、MHC基因、 HLA基因

　　编码分子：MHC分子、 HLA(分子)、

　　MHC-Ⅰ类分子、 HLA-Ⅰ类分子

　　MHC-Ⅱ类分子、 HLA-Ⅱ类分子

　　主要组织相容性抗原、

　　人类白细胞抗原

　　第一节 MHC结构及其多基因特性( structure of MHC and its polygenic characteristics )

　　MHC结构十分复杂，具有多样性( diversity)。包括：

　　①多基因性(polygenic)—指MHC由多个位置相邻(即紧密连锁)的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。

　　②多态性(polymorphism)—指在(同一种群中)一个基因座位上存在多个等位基因 。

　　根据编码分子的结构和功能，本教材将MHC归并成两种类型：

　　1.经典的MHCⅠ类、Ⅱ类基因——它们的产物①具有抗原提呈功能，②显示出极为丰富的多样性，③直接参与T细胞的激活和分化，调控特异性免疫应答。(为本章学习之重点!)

　　2.免疫功能相关基因——包括

　　MHC Ⅲ类基因 + 多种免疫功能相关基因

　　它们主要参与调控固有免疫应答，并与抗原的加工处理有关，不显示或仅显示有限的多态性。

　　一、经典的MHC Ⅰ 类、Ⅱ类基因( classical MHC type Ⅰ and type Ⅱ genes )

　　(一)小鼠H-2

　　定位与结构：位于小鼠17号染色体，长约1500kb，由多个亚区组成，按其编码产物的结构与功能，分为3类：Ⅰ类(K、D、L)、

　　Ⅱ类(I-Aα、 I- Aβ和I-Eα、 I-E β)

　　Ⅲ 类(主要编码血清补体成分)

　　H-2基因编码产物的结构与功能特点：

　　1. H-2 Ⅰ类基因：

　　H-2K、H-2D、H-2L，编码MHC-I类分子的重链(α链)，轻链(β-2m)由2号染色体上的其他基因编码。

　　2. H-2 Ⅱ类基因：也称I (Immunity )区，主要有I-A、I-E基因，编码MHC-Ⅱ分子的重链(α)和轻(β)链。

　　3. H-2 Ⅲ类基因(也称S区)，为非经典的MHC基因，主要是

　　①补体成分C2、C4a、C4b、Bf 的编码基因。

　　②2个HSP、2个TNF的编码基因。

　　(二) 人类MHC(HLA 基因复合体 )( human MHC , HLA genic complex )

　　1. HLA复合体的结构 ：

　　(1)定位于第六号染色体短臂6p21.31区，长3600kb。已知HLA复合体有224个基因座位，其中128个为功能性基因，96个为假基因。

　　(2)根据其编码分子的分布与功能不同分三个区：

　　①MHC-Ⅰ区

　　有 B、C 、A 三个经典基因座位，编码Ⅰ类分子重链(α链)。

　　(另一轻链由15号染色体编码，称β2-m)

　　②MHC-Ⅱ区

　　有DP、DQ、DR三个经典基因座位，每个座位又有A、B两种基因，分别编码Ⅱ类 分子的α链、β链。

　　在群体中，DR亚区实际上有5个功能性基因，1个为编码DRα链的DRA基因，4个为编码DRβ链的DRB座位，但每条染色体上最多有2个功能性基因。不同的DRB座位参与构成不同的单体型，并表达不同的DR抗原特异性。(参见图8-4)

　　③MHC-Ⅲ区

　　为非经典的MHC基因。有补体、TNF等编码基因。

　　二、Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达产物——HLA分子

　　(一)HLA-I 类分子

　　α链(重链)由MHC-A、B、C基因编码。

　　β链(又称β2-微球蛋白，β2-m)由15号 染色体的基因编码，无跨膜区。

　　α链胞外区有三个结构域：α1、α2、α3。

　　α1、α2构成抗原结合凹槽(多态区) ，各折叠成一个α螺旋(凹槽壁)及4条β片层(凹槽底)。

　　α3(非多态区)属IgSF结构域，是与T细胞CD8结合的部位。

　　轻链的基本结构：

　　β2-微球蛋白，可溶性，无跨膜区，序列高度保守，作用为稳定Ⅰ类分子，使其有效地表达在细胞膜表面。

　　(二)HLA-II类分子

　　结构与HLA-Ⅰ分子极为相似，也为重链(α)、轻链(β)构成，不同之处在于：

　　( 1 )α链、β链均为经典HLA-Ⅱ基因编码。

　　(2)α链、β链各有2个结构域：

　　α1、α2

　　β1 、β2

　　α 1/β1(多态区) 构成 HLA-II 抗原结合凹槽。

　　β2是与 T 细胞膜表面CD4分子结合的部位。

　　(三)HLA分子的组织分布

　　1、HLA-I类分子：

　　有核细胞表面(如白细胞、淋巴细胞、肝、肾、肌肉细胞)和血小板。(但有的神经细胞、胎盘滋养层细胞不表达。)

　　2、HLA-II类分子：

　　专职APC (单核巨噬细胞、DC、B细胞)

　　激活的T细胞

　　胸腺上皮细胞。

　　(四)MHC分子的基本功能

　　1.MHC-I类分子：识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。

　　2.MHC-II类分子：识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。

　　(五)经典MHC等位基因的共显性表达：

　　MHCⅠ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能表达。故一个APC的表面通常可以检测到分别来自父母双方6对共12种MHCⅠ类和Ⅱ类等位基因分子——即HLA抗原。

　　三、免疫功能相关基因(genes associated with immune fuction)

　　MHC中的免疫功能相关基因不显示或仅显示有限的多态性。其产物一般不直接提呈抗原，但参与抗原的加工处理，且在固有免疫和免疫调节中发挥重要作用。

　　(一)血清补体成分编码基因

　　位于MHC中部，为Ⅲ类基因，有编码C4A、C4B、Bf 和C2的4种成分的基因。

　　(二)Ag加工提呈相关基因(genes associated with antigen processing)

　　1. 蛋白酶体β亚单位(proteasome subunit beta type, PSMB)基因 包括PSMB8和PSMB9。编码胞质溶胶中蛋白酶体β亚单位成分(proteosome)相关成分。蛋白酶体参与内源性Ag的酶解。

　　2. Ag加工相关转运物 (transporter associated with antigen processing, TAP )基因 TAP为内质网膜上的一个异二聚体分子，分别由TAP1和TAP2基因编码，TAP参与将内源性抗原肽从胞质溶胶运入内质网。

　　3. HLA-DM基因 有DMA、DMB两个座位，编码DM分子(α、β链)，参与外源性抗原的加工递呈(帮助溶酶体中的Ag肽进入MHCⅡ类分子的抗原结合槽)。

　　4. HLA-DO 基因 有DOA、DOB两个座位，分别编码DO分子的α、β链，是DM分子的负向调节蛋白。

　　5.TAP相关蛋白( TAP-associated protein )基因

　　产物称为tapsin,参与Ⅰ类分子在内质网中装配和内源性Ag的加工提呈。

　　(三)非经典Ⅰ类基因 ( non-classical typeⅠgenes )

　　非经典(non-classical)Ⅰ类基因又称“HLA- Ⅰb”，即b型Ⅰ类基因，现已发现的有HLA-E、F、G、H等。他们也编码(非经典的)Ⅰ类分子，但显示较少的多样性，一般不参与外来Ag的提呈。其中研究较多的是 HLA-E和HLA-G。

　　1. HLA-E

　　产物也由α链和β2-m组成，已检出9种等位基因。

　　HLA-E分子可表达于各种组织细胞，在羊膜和滋养层细胞表面高表达。向NK细胞和部分CTL的抑制性受体CD94/NKG2提呈自身抗原肽(HLA-Ⅰa分子和HLA-G分子信号肽的十分保守的9肽)，抑制NK的杀伤活性。在母胎耐受形成中起重要作用，可能也与病毒逃避免疫攻击有关。

　　2. HLA-G

　　其产物也是由α链和β2-m组成，重链已检出23种等位基因。

　　HLA-G分子主要分布于母胎界面绒毛外滋养层细胞，在母胎耐受中发挥功能。专一性受体属于杀伤细胞 Ig 样受体(为抑制性受体)家族中的某些成员。

　　(四)炎症相关基因

　　在HLAⅢ类基因区靠Ⅰ类基因一侧，有多个涉及炎症反应的基因座位：

　　(1) TNF基因家族 包括TNF(TNFα)、LTA(TNFβ)和LTB(LTβ)三个座位，参与炎症、抗病毒、抗肿瘤免疫。

　　(2) 转录调节基因或转录因子基因家族 包括类 I–κB(IκBL)等基因，可参与调节转录因子NF-κB的活性。该家族还有B144基因、锌指基因ZNF等。

　　(3)MHCⅠ类相关基因(MIC)家族

　　包括MIC A和MIC B等基因，MICA座位已检测到61个等位基因。MIC是NK细胞激活性受体NKG2D的配体。MICA和MICB主要表达在某些肿瘤细胞膜上。

　　(4)热休克蛋白(HSP)基因家族 包括HSP70基因，其产物参与炎症与应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工、提呈中起作用。