第三章 免疫组织和器官

　　概述

　　免疫系统是执行免疫功能的机构。是由免疫器官、免疫细胞和免疫分子所组成。

　　免疫器官根据功能的不同，可分为中枢免疫器官和外周免疫器官两类，也分别称为初级(一级)和次级(二级)淋巴器官。中枢免疫器官是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所。外周免疫器官是淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所。

　　免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答有关的所有细胞。

　　免疫分子是指免疫细胞的产物。

　　淋巴细胞和其他免疫细胞不仅定居在淋巴器官中，也分布在粘膜和皮肤等组织中。免疫细胞和免疫分子还可通过血液循环在体内各处巡游，持续地执行识别和排除抗原性异物的功能。既相互协作，又相互制约，使免疫应答既能有效地又能在适度的范围内进行。

　　第一节　中枢免疫器官

　　Central immune organ 或称初级淋巴器官(primary lymphoid organ)，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。由骨髓(腔上囊)和胸腺组成。

　　一、骨髓

　　(一)骨髓的结构与造血微环境

　　(二)骨髓的功能

　　1.各类血细胞和免疫细胞发生场所(见下图)

　　骨髓多能造血干细胞(pluripotent hematopoietic stem cell，HSC)具有自我更新和分化的能力，在骨髓微环境影响下，可经过定向干细胞、祖细胞、前体细胞等分化阶段，最终分化、成熟为各种血细胞。

　　2.B、NK分化成熟场所

　　3.发生再次体液免疫应答的主要部位

　　附：造血干细胞与免疫细胞的生成

　　1. HSC的起源 卵黄囊(2~3W)®肝、脾(3~7M)®骨髓(胚胎末期、出生)

　　多能造血干细胞的潜能：自我更新self-renewing和分化differentiation

　　(最初分化为)共同淋巴样祖细胞和共同髓样祖细胞等

　　2. HSC的表面标志 CD34、c-kit(CD117)

　　CD34：表达于1~4%骨髓细胞，逐渐下降至成熟血细胞不表达

　　CD117：是干细胞因子SCF的受体，表达于1~4%骨髓细胞

　　Lin- 细胞：(谱系阴性细胞)：早期造血干细胞

　　3.HSC的分化及免疫细胞的生成

　　(1)多能造血干细胞自我更新和分化机制

　　骨髓、胸腺微环境是其发育分化必要条件

　　通过动物体内或人工体外半固体微环境条件模拟，可进行造血干细胞分化的研究。

　　A.分泌CK或其他介质

　　胸腺基质细胞分泌IL7、胸腺激素、胸腺素、促胸腺生成素使T成熟

　　骨髓基质细胞分泌IL7，proB preB

　　骨髓及胸腺基质细胞分泌CSFs促不同谱系细胞生长分化

　　B.造血微环境基质细胞经AM、细胞外基质与干细胞及其分化的血细胞相互作用，提供剌激信号

　　(2)髓样干细胞及分化

　　①红系：EPO红细胞生成素

　　髓样干细胞→(EPO、SCF存在下)→红细胞集落形成单位(CFU-E)

　　②巨核系：TPO血小板生成素

　　髓样干细胞→(TPO、IL-6、IL-11)→巨核细胞集落形成 单位(CFU-MeG)

　　③粒单系：GM-CSF、SCF、IL3

　　髓样干细胞→具有产生粒细胞系、红细胞系、巨核细胞系和单核-巨噬细胞系潜能的集落形成单位(CFU-GEMM)→(在G-CSF/M-CSF/GM-CSF、SCF、IL-3存在下)→中性粒细胞或单核/巨噬细胞

　　④嗜酸性粒细胞：GM-CSF、 IL5、IL3

　　髓样干细胞→CFU-GEMM(在GM-CSF、IL-5、IL-3存在下)→嗜酸粒细胞集落形成单位(CFU-Eos)→嗜酸性粒细胞

　　⑤嗜碱性粒细胞：IL5、TGFβ

　　髓样干细胞→CFU-GEMM(在IL-5、TGF-β存在下)→嗜碱性粒细胞集落形成 单位(CFU-Baso)IL-3、IL-4 →嗜碱性粒细胞

　　(3)淋巴样干细胞及分化

　　①T谱系

　　胸腺内T获得功能性TCR的表达、自身MHC限制、自身耐受

　　A.TCRα和β链基因重排

　　αβT细胞占总数95-99%，γδT细胞占总数1-5%

　　DN阶段β链基因重排，与preT替代α链组成pTα：β，即preT

　　IL-7使preT 后期增殖，分化成DP细胞，α链基因重排，即TCRαβ

　　B. CD3、CD4、CD8表达

　　DN阶段 胸腺淋巴样干细胞不表达CD3、CD4、CD8

　　DP阶段 CD4+、CD8+(DP)、低表达CD3

　　TCRαβ开始表达，CD3增多

　　SP阶段 DP与胸腺上皮膜抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ复合物结合发育为SP细胞：

　　与Ⅰ类分子结合DP细胞，CD8高，CD4少至消失

　　与Ⅱ类分子结合DP细胞，CD4高，CD8少至消失

　　胸腺阳性选择positive selection：DP-抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ复合物不结合或高亲和力，95%凋亡，阳性选择分化为SP，获自身MHC限制

　　胸腺阴性选择negative selection：SP-抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ复合物(DC、Mφ)高亲和力，被删除，进入外周T不针对自身抗原，获T中枢免疫耐受

　　小结：胸腺发育三阶段、阳阴性选择后，SP细胞(CD4+ CD8-及CD4- CD8+)获自身MHC限制和中枢免疫耐受，进入外周T库。

　　②B谱系

　　来源于骨髓淋巴干细胞。早期B细胞的增殖分化与骨髓造血微环境密切相关。骨髓基质中的细胞因子和黏附分子是B细胞发育的必要条件。

　　A.Ig重轻链基因重排 ProB------重链V区重排(顺序：D-J、V-D-J)

　　大PreB----完成重链(μ)重排并表达

　　小PreB----轻链V- J重排

　　未成熟B---表达mIgM，遇抗原 克隆删除 中枢耐受

　　成熟B------表达mIgM、mIgD，受抗原剌激发生免疫应答

　　B. Igα(CD79a)/Igβ(CD79b) B重要标志，ProB即表达，介导信号传递

　　C.λ5和VpreB 大PreB的受体：μ链和λ5-VpreB/ψ替代轻链组成

　　③NK

　　来源：骨髓

　　表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+

　　耐受机制：生理条件下抑制性R占优势(KIR2DL、3DL和CD94-NKG2A)，识别MHCⅠ类分子，而处于受抑制状态。

　　肿瘤或V感染时MHCⅠ分子下调，解除抑制，杀伤敏感。

　　二、胸腺

　　(一)胸腺的结构

　　基本结构单位是胸腺小叶，分皮质和髓质两部分。胸腺实质由胸腺细胞和基质细胞组成。

　　胸腺细胞绝大多数为处在不同发育阶段的未成熟T细胞。

　　基质细胞包括胸腺上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。

　　胸腺浅皮质层中有前T细胞(前胸腺细胞)，深皮质层内有皮质胸腺细胞，髓质层中的髓质胸腺细胞输出到外周即为T细胞。

　　(二)胸腺微环境

　　胸腺上皮细胞是胸腺微环境最重要的组分，以两种方式参与胸腺细胞的分化：

　　1.分泌CK和胸腺肽，调节胸腺细胞的发育和细胞间相互作用，促进胸腺细胞增殖、分化、发育。

　　2.细胞间相互作用，促进胸腺细胞增殖、分化、发育。

　　3.胞外基质，如胶原蛋白，网状纤维蛋白，葡萄糖胺聚糖促上皮细胞与胸腺细胞接触。

　　(三)胸腺的功能

　　1. 胸腺是T分化、发育、成熟场所、胸腺细胞在胸腺微环境作用下，最终生成CD4+T、CD8+T。

　　趋化因子 皮质 (95%)

　　前T细胞 进入胸腺 大部分凋亡

　　髓质(5%)

　　T细胞亚群(具不同功能)

　　1%

　　外周免疫器官特定的胸腺依赖区

　　阳性选择

　　胸腺细胞 　识别自身MHC-抗原肽复合体的T细胞

　　阴性选择

　　胸腺细胞 产生对自身成分耐受的T细胞群体

　　(禁忌细胞株)

　　胸腺上皮细胞和其他基质细胞产生的胸腺激素和细胞因子在胸腺细胞的分化成熟过程中，也起着重要的诱导作用。

　　2. 免疫调节功能

　　3. 参与自身免疫耐受的建立与维持