第七节 肿瘤坏死因子

　　肿瘤坏死因子(tumor neerosis factor,TNF)是一类能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子。1975年Garswell等将卡介苗(BCG)注射给荷瘤小鼠，2周后再注射脂多糖(LPS)，结果在小鼠血清中发现一种可使肿瘤细胞或肿瘤组织发生出血坏死的物质，称为肿瘤坏死因子。根据来源和结构，TNF分为两种，即TMFα和TNFβ。前者主要由LPS或BCG活化的单核吞噬细胞产生，亦称恶液质素;后者主要由抗原或有丝分裂原激活的T细胞产生，又称淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。

　　TNTα和TNFβ相对分子质量约50 000(51 000 dalton)，为同源三聚体分子，两者具有相同的结合受体、生物学活性相似。它们均有抗肿瘤作用，也是重要的致炎因子和免疫调节因子，同时与发热和恶液质形成有关。简要介绍如下。

　　1、杀瘤、抑瘤作用 体内外试验表明：

　　①通过TNF受体介导，其可直接杀伤某些肿瘤细胞或使之生长受到抑制;

　　②激活NK细胞和巨噬细胞，间接发挥杀抑瘤作用;

　　③损伤血管内皮细胞，促进血栓形成，阻碍肿瘤组织局部血液供应，导致肿瘤组织出血坏死。

　　2、免疫调节作用 主要包括：

　　①刺激靶细胞(如血管内皮细胞，或纤维细胞和单核吞噬细胞等)合成分泌IL1、IL6、IL8、TNFα和CSF等细胞因子，参与免疫调节;

　　②增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增生反应;③促进某些细胞表达MHCⅠ类抗原，增强TC细胞对靶细胞的杀伤活性。

　　3、促进炎症反应 TNF是重要的致炎因子阿诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule1,ICAM1)和分泌IL1、8等具有增强炎症反应和趋化作用的细胞因子，从而促使中性粒细胞和单核细胞与血管内皮细胞黏附，进而穿过血管，到达感染发生的部位。

　　TNF对中性粒细胞和单核吞噬细胞具有刺激作用，可增强其吞噬功能，并使之脱颗粒，释放多种胞外酶和前列腺素、IL1等致炎因子，促进局部炎症反应发生。

　　4、抗病毒作用 TNF具有类似于IFN的抗病毒作用，可通过阻止病毒早期蛋白的合成，抑制病毒复制。此外对病毒感染的细胞也有一定的杀伤作用。

　　5、致热作用 TNF是一种内源性致热原，可引起发热。作用机制：

　　①直接作用下丘脑体温调节中枢;

　　②刺激巨噬细胞释放IL1，再通过IL1刺激下丘脑体温调节中枢引起发热。

　　6、引发恶液质 TNFα与恶液质形成有关，它能促进蛋白、脂肪消耗、分解、引起代谢紊乱。患者表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血，所以TNFα又称恶液质素。