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2019年执业药师药学专业知识一基础知识解读:第七章

来源 :中华考试网 2019-03-20

  第七章 药效学

  第一节 药物的基本作用

  一、药物的作用

  药效学:研究药物对机体的作用和作用机制,以及药物剂量与效应之间关系的科学。

  药物作用:药物与机体生物大分子相互作用所引起的初始作用,是动因。

  药理效应:机体反应的具体表现,是继发于药物作用的结果。体现先后顺序:先作用后效应。

  药物作用有选择性,有高低之分。

  药物对受体作用的特异性与药理效应的选择性不一定平行。

  药物的选择性具有相对性,有时与剂量有关,如小、中、大剂量的阿司匹林。

  药物在不同器官的同一组织,可产生不同效应。如肾上腺素对瞳孔产生散大效应,对骨骼肌、血管平滑肌产生舒张效应,对内脏平滑肌产生收缩效应。

  药物作用分局部作用和全身作用。

  二、药物的治疗作用

  药物的治疗作用:患者用药后所引起的符合用药目的,达到防治疾病的作用。

  根据治疗效果,分对因治疗和对症治疗。

  1.对因治疗:用药后能消除原发致病因子,治愈疾病的药物治疗。

  如使用抗生素杀灭病原微生物,达到控制感染性疾病;铁制剂治疗缺铁性贫血等属于对因治疗。

  注:补充体内营养或代谢物质不足,称为补充疗法(替代疗法),也属对因治疗。

  2.对症治疗:用药后能改善患者疾病的症状。

  如应用解热镇痛药降低高热患者的体温,缓解疼痛;硝酸甘油缓解心绞痛;抗高血压药降低患者过高的血压等属于对症治疗。

  临床实践应遵循“急则治其标,缓则治其本”的原则,有时应“标本兼治”。

  对因治疗比对症治疗重要,但对症治疗虽然不能根除病因,但对疾病的治疗不可缺少。

  判断标准:能否取得根除疾病的效果。若能,对因;不能,对症。

  第二节 药物的剂量与效应关系

  一、药物的作用

  量效关系:药物剂量与效应的关系。在一定剂量范围内,药物的剂量(或浓度)增加或减少时,其效应随之增强或减弱,两者间有相关性。

  药物量效之间的函数关系用曲线表示。

  以药理效应强度为纵坐标,剂量或浓度为横坐标,得到直方双曲线(非量-效曲线)。将浓度或剂量改用对数值作图,则呈现典型的S形曲线(量-效曲线)。

  整体动物试验,以给药剂量表示;

  离体实验,以药物浓度表示。

  药理效应按性质可分为量反应和质反应。

  量反应:药理效应的强弱呈连续性量的变化,可用数或量或最大反应的百分率表示。例如血压、心率、尿量、血糖浓度等,研究对象为单一的生物个体。

  质反应:药理效应不随药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化,而为反应的性质变化,一般以阳性或阴性、全或无的方式表示,如存活与死亡、惊厥与不惊厥、睡眠与否等,研究对象为一个群体。

  (一)斜率

  在效应大约16%至84%区域,量效曲线几乎呈一直线,其与横坐标夹角的正切值,称为量效曲线的斜率。斜率大的药物,药量微小的变化,即可引起效应的明显改变;反之亦然。

  斜率大小在一定程度上反映临床用药的剂量安全范围。

  联想到上坡,坡陡峭,不安全,但上升快(药效急);坡平缓,安全,但上升慢(药效缓)。

  (二)最小有效量

  最小有效量(阈剂量):引起药理效应的最小药量。

  最小有效浓度(阈浓度):引起药理效应的最低药物浓度。

  注意换个说法,意思不变:刚刚能引起药理效应的药量或浓度。

  (三)最大效应(Emax)或效能

  在一定范围内,增加药物剂量或浓度,其效应强度随之增加,但效应增至最大时,继续增加剂量或浓度,效应不能再上升,此效应为一极限,称最大效应或效能。

  效能反映药物的内在活性。

  联想到人的身高,到了一定年龄,再也不能长个儿了。效能就是S形曲线的最高点。比效能,就是比S形曲线的个头。

  (四)效价强度

  用于作用性质相同的药物之间的等效剂量或浓度的比较,指能引起等效反应(一般采用50%效应量)的相对剂量或浓度,值越小则强度越大。

  联想到百米跑,同样的距离,用时最短的就是最能跑的选手。所以,数值越小,就越能跑,效价强度

  (五)半数有效量(ED50)

  引起50%阳性反应(质反应)或50%最大效应(量反应)的浓度或剂量,分别用半数有效量(ED50)及半数有效浓度(EC50)表示。

  表示药物的药效。数值越大,表明药效越差;数值越小,表明药效越强。

  如效应指标为死亡,则称半数致死量(LD50)。表示药物的毒性。数值越大,药物的毒性越小;数值越小,毒性越大。联想到见血封喉的毒药,一点点人就死了,毒性很大。

  如果是50%试验动物出现中毒(Toxic)的量,则称半数中毒量(TD50)。

  治疗指数(TI):LD50/ED50。联想到LED灯,所以是LD50/ED50,LD50在上,ED50在下。表示药物的安全性,数值越大越安全。

  但,治疗指数大的药物不一定安全,因为量效曲线与毒效曲线的首尾仍可能出现重叠,即ED95可能大于5%的中毒死亡量(LD5)。

  联想:安全的药物,最好是起效剂量和中毒剂量之间离得越远越好,中间有个安全窗,缓冲带。

  第三节 药物的作用机制与受体

  一、药物的作用机制

  药物作用:药物小分子与机体生物大分子的相互作用,引起机体生理生化功能的改变。

  药物与机体结合的部位,即药物作用的靶点。

  已知靶点涉及受体、酶、离子通道、核酸、补充体内物质、理化性质、影响生理活性物质及其转运体、免疫系统(环孢素、左旋咪唑)、非特异性作用等。

  二、药物作用与受体

  (一)受体的概念和性质

  1908年,Ehrlich首先提出受体的概念。

  受体是一类介导细胞信号转导功能的大分子蛋白质。

  配体:能与受体特异性结合的物质。二者高识别。

  内源性配体:体内存在与受体结合的生理功能调节物质。

  外源性配体:能与受体特异性结合的药物等外来物质。

  配体充当第一信使角色。

  受体的性质:5项,多吃灵芝可以特别饱。

  1.饱和性:数量有限,产生最大效应;

  2.特异性:高度识别力,立体选择性;

  3.可逆性:结合可逆,少数共价键结合,不可逆;

  4.灵敏性:低浓度发挥作用,如乙酰胆碱;

  5.多样性:受体亚型。

  (二)药物与受体相互作用学说

  1.占领学说:效能大的药物只需要占领少部分受体,即可产生最大效应,不需占领全部受体。

  2.速率学说:药物作用主要取决于药物与受体结合及分离的速率,而与药物占领受体量无关。

  3.二态模型学说:活化态和失活态两种状态的受体,可相互转化,处于动态平衡。激动药与活化态受体亲和力大,结合产生效应。

  (三)受体的类型 ,四大类型(三膜一核)

  1.G蛋白偶联受体

  与鸟苷酸结合调节蛋白相偶联的受体。G蛋白是细胞外受体和细胞内效应分子的偶联体。

  2.配体门控的离子通道受体

  N-胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体等。分配体门控型和电压门控型离子通道。

  3.酶活性受体

  位于细胞膜上的受体,被激活后直接调节蛋白磷酸化。主要有酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体。

  4.细胞核激素受体

  位于细胞核的受体(细胞内受体)。

  (四)受体作用的信号转导

  1.第一信使

  第一信使是指多肽类激素、神经递质、细胞因子及药物等细胞外信使物质。

  大多数第一信使不能进入细胞内,而与靶细胞膜表面的特异受体结合,激活受体而引起细胞某些生物学特性的改变。

  2.第二信使:细胞膜上盖一二三四环。

  最早发现的第二信使是环磷酸腺苷(cAMP),还有环磷酸鸟苷(cGMP)、二酰基甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3)及PGs、Ca2+、廿碳烯酸类和一氧化氮(NO)等。NO:既有第一信使特征,也有第二信使特征。

  3.第三信使

  第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质,包括生长因子、转化因子等。

  (五)药物与受体相互作用的动力学和药物分类

  1.药物与受体相互作用的动力学

  药物与受体结合服从质量作用定律:

  (D:药物,R:受体,DR:药物受体复合物,E:效应)

  药物和受体结合产生效应,不仅要有亲和力,还要有内在活性。两药亲和力相等,其效应取决于内在活性强弱;当内在活性相等时,则取决于亲和力的大小。

  内在活性用α表示,0≤α≤100%。

  完全激动药,α=100%;

  部分激动药虽与受体有较强的亲和力,但内在活性α<100%,量效曲线高度(Emax)较低。

  2.药物分类

  (1)激动药:与受体既有亲和力,又有内在活性,能与受体结合,并激活受体而产生效应。

  完全激动药:亲和力和内在活性(α=1)都很高;

  部分激动药:亲和力高,内在活性不强(0<α<1);

  反向激动药:有些药物(如苯二氮艹(卓)类)对失活态的受体亲和力大于活化态。

  (2)拮抗药:虽具有较强的亲和力,但缺乏内在活性(α=0),故不能产生效应;但由于占据一定数量受体,反而可拮抗激动药的作用。

  部分拮抗药:有些药物以拮抗作用为主,但还有一定的激动受体的效应。

  拮抗药分竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。

  激动药与受体的结合可逆,竞争性拮抗药可与激动药互相竞争与相同受体结合,产生竞争性抑制作用;增加激动药的浓度使其效应恢复到原先单用激动药时的水平,使激动药的量效曲线平行右移,但其最大效应不变,这是竞争性抑制的重要特征。

  拮抗参数(pA2):表示竞争性拮抗药与受体的亲和力,大小反映竞争性拮抗药对其激动药的拮抗强度。

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  (六)受体的调节

  受体的调节方式有脱敏和增敏两种类型。

  受体脱敏:在长期使用一种激动药后,组织或细胞受体对激动药敏感性和反应性下降的现象。

  据产生机制不同,受体脱敏分同源脱敏和异源脱敏。

  同源脱敏:只对一种类型受体激动药的反应下降,而对其他类型受体激动药的反应性不变。

  异源脱敏:受体对一种类型激动药脱敏,而对其他类型受体的激动药也不敏感。所有受影响的受体有一个共同的反馈调节机制,或受调节的是它们信号转导通路上的某个共同环节。

  受体增敏与受体脱敏相反,因长期应用拮抗药或激动药水平降低,造成受体数量或敏感性提高。如高血压患者长期应用β受体拮抗药普萘洛尔时,突然停药,由于β受体的敏感性增高而引起“反跳”现象,导致血压升高。

  若受体脱敏或增敏仅涉及受体数量或密度的变化,则分别称为受体下调或上调。

  第四节 影响药物作用的因素

  影响药物作用的因素:药物因素和机体因素。

  药物因素:药物的性质、质量、特性,还有给药剂量、给药途径、给药时间、疗程,合并用药与药物相互作用等。

  机体因素:患者年龄、性别、种族、患者病理、精神状况及遗传因素等。

  一、药物方面的因素

  耐受性:机体连续多次用药后,其反应性会逐渐降低,需要加大药物剂量才能维持原有疗效。

  机制:药物诱导肝药酶,加速了自身代谢;连续用药使受体数量下调,对药物的反应性降低;机体调节机制产生适应性变化等。

  快速耐受性:多数药物的耐受性是逐渐产生,但也有少数药物在短时间内,应用几次后很快产生耐受。如麻黄碱静脉注射3~4次后,其升压作用即消失,口服用药2~3天后平喘作用也可消失。

  交叉耐受性:化学结构类似或作用机制相同的药物之间,机体对某药产生耐受性后,又对另一药物的敏感性也降低,如乙醇和巴比妥类。

  耐药性或抗药性:病原微生物对抗菌药物的敏感性降低、甚至消失。

  多药耐药性:由一种药物诱发,而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的药物产生交叉耐药,致使治疗失败。至今为止,还没有一种药物能完全避免耐药。

  药物依赖性:某些药物连续用药后,可使机体对药物产生生理的或心理的或兼而有之的一种依赖和需求。

  典型的是阿片类、可卡因、大麻及某些精神药物。依赖性可分为身体依赖性(又称生理依赖性)和精神依赖性(又称心理依赖性)。

  戒断综合征:中断用药后可产生一种强烈的症状或损害。采用逐渐减量停药。

  二、机体方面的因素

  (一)生理因素

  1.年龄

  14岁以下为儿童剂量,14~60岁间为成人剂量,60岁以上为老人剂量。

  儿科药理学:研究儿童用药规律的药理学分支学科;

  老年药理学:研究老人用药规律的药理学分支学科。

  2.体重与体型

  给药剂量依据体表面积计算,体重因素+体型因素。

  3.性别

  女性用药应考虑“四期” ,即月经期、妊娠期、分娩期和哺乳期。

  围生期药理学:研究妊娠、分娩、哺乳期药物与机体(母子)相互作用规律的药理学分支学科。

  (二)精神因素

  病人的精神因素包括精神状态和心理活动。约占35~40%。

  (三)疾病因素

  1.心脏疾病;2.肝脏疾病;3.肾脏疾病;4.胃肠疾病;5.营养不良;6.酸碱平衡失调:影响药物在体内的分布;7.电解质紊乱。

  (四)遗传因素

  药物遗传学或遗传药理学:研究遗传因素影响药物作用的学科。

  遗传基因的差异是构成药物反应差异的决定因素。

  主要表现:种属差异、种族差异、个体差异和特异质反应。

  1.种属差异

  不同种属动物(包括人类)对同一药物的作用和药动学有很大差异。新药试验趋向于采用所谓“专家式“的动物。

  2.种族差异

  人群乙酰化转移酶分两种:快乙酰化型和慢乙酰化型,黄种人多快乙酰化型,白种人多慢乙酰化型。

  3.个体差异

  源自药物代谢酶的遗传多态性。人群药物代谢表现为弱代谢型和强代谢型。

  高敏性:有些个体对药物剂量反应非常敏感,即在低于常用量下药物作用表现很强烈。

  低敏性或耐受性:有些个体需使用高于常用量的剂量,方能出现药物效应。

  4.特异质反应

  某些个体对药物产生不同于常人的反应,与其遗传缺陷有关,称为特异质反应。缺乏高铁血红蛋白还原酶者不能服用硝酸酯类和磺胺类药物。

  (五)时辰差异

  时辰因素指机体内生物节律变化对药物作用的影响。研究生物节律与药物作用之间关系的学科称为时辰药理学,又称为时间药理学。

  (六)生活习惯与环境

  饮食对药物的影响主要表现在饮食成分、饮食时间和饮食数量。一般药物应在空腹时服用。

  第五节 药物相互作用

  一、联合用药与药物相互作用

  1.联合用药

  联合用药:同时或间隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。

  意义:①提高药物的疗效;②减少或降低药物不良反应;③延缓机体耐受性或病原体产生耐药性,缩短疗程,从而提高药物治疗作用。

  2.药物相互作用

  药物相互作用:作用加强或作用减弱。

  作用加强:疗效提高,和/或毒性加大;

  作用减弱:疗效降低,和/或毒性减轻。

  药物相互作用可能有三种方式:

  ①体外药物相互作用;

  ②药动学方面药物相互作用;

  ③药效学方面药物相互作用。

  二、药动学方面的药物相互作用

  药动学过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个环节。

  (一)影响药物的吸收

  口服是最常用的给药途径。药物在胃肠道吸收时相互影响的因素:pH的影响;离子的作用;胃肠运动的影响;肠吸收功能的影响;间接作用。

  (二)影响药物的分布

  表现为相互竞争血浆蛋白结合部位,改变游离药物比例;或改变组织分布量,从而影响消除。

  1.竞争血浆蛋白结合部位

  结合型药物有以下特性(木头人):①不呈现药理活性;②不能通过血-脑屏障;③不被肝脏代谢灭活;④不被肾排泄。只有游离型药物才能起药物作用。

  2.改变组织分布量

  (三)影响药物的代谢

  1.酶的诱导:酶诱导使受影响药物的作用减弱或缩短。

  酶诱导剂的记忆:两坨米黄泥水,家里有骡同马。利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、螺内酯、灰黄霉素、水合氯醛、尼可刹米、格鲁米特、甲丙氨酯。

  注解:两坨指苯妥英钠、苯巴比妥,米指格鲁米特,黄指灰黄霉素,泥指尼可刹米,水指水合氯醛;家指甲丙氨酯,里指利福平,有指诱导剂,骡指螺内酯,同指扑米酮,马指卡马西平。

  2.酶的抑制:酶被抑制的结果使另一药物的代谢减慢,因而加强或延长其作用。酶抑制剂的记忆:西安两三缕硝烟,派兵在红梅倚坐。胺碘酮、丙米嗪、哌醋甲酯、甲硝唑、红霉素、咪康唑、氯丙嗪、氯霉素、西咪替丁、异烟肼、三环类抗抑郁药。

  注解:西安城墙上看到两三缕硝烟,派士兵在城墙的红梅树下倚坐。西指西咪替丁,安指胺碘酮,两缕指氯霉素和氯丙嗪,三指三环类抗抑郁药,硝指甲硝唑,烟指异烟肼;派指哌醋甲酯,兵指丙米嗪,在指吩噻嗪类药物,红梅指红霉素,倚指抑制剂,唑指咪康唑。

  (四)影响药物的排泄

  药物从肾脏排泄的途径:

  1.肾小球滤过

  2.肾小管分泌

  3.肾小管重吸收

  三、药效学方面的药物相互作用

  一种药物增强或减弱另一种药物的药理学效应,而对药物血药浓度无明显影响。

  按各种方式的作用结果分:协同作用和拮抗作用。

  (一)药物效应的协同作用

  两药同时或先后使用,可使原有的药效增强,称为协同作用,包括相加、增强和增敏。

  相加作用:两药合用效应是两药分别作用的代数和。

  增强作用:两药合用的作用大于单用作用之和;或一种药物无效应,却可增强另一种药物的作用。

  增敏作用:某药可使组织或受体对另一药敏感性增强。

  (二)药物效应的拮抗作用

  1.生理性拮抗:两个激动药分别作用于生理作用相反的两个特异性受体。组胺与肾上腺素,二者合用发挥生理性拮抗作用。

  2.药理性拮抗:当一种药物与特异性受体结合后,阻止激动剂与其结合。

  四、药物相互作用的预测

  药物相互作用的预测方法:

  >>体外筛查;

  >>根据体外代谢数据预测;

  >>根据患者个体情况预测。

  

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