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2018年执业药师药学专业知识一新教材精讲:第十一章

来源 :中华考试网 2018-08-29

  第十一章 常用药物的结构特征与作用

  第一节 精神与中枢神经系统疾病用药

  一、镇静与催眠药:苯并二氮(艹卓) 类和非苯并二氮(艹卓)

  1.苯并二氮(艹卓)类药物:基本结构 含A、B、C三个环,如地西泮

  (1)A环和C环 :引入吸电子取代基活性增强 。如 西泮、氯硝 西泮、 西泮和氟地 西泮。

  (2)B环 :引入羟基增加极性 ,易与葡萄糖醛酸 结合排出体外,更加安全 ,如奥沙西泮

  (3)1, 2位 并上三唑环:代谢稳定性增加;且与受体的亲和力提高,活性显著增加 。如艾司唑仑 、阿普唑仑 和三唑仑

  2.非苯并二氮(艹卓)类药物:唑吡 坦(咪唑并吡啶结构 );佐匹克隆(吡咯酮 结构,右旋 体为艾司 佐匹克隆)。

  二、抗癫痫药物:巴比妥类二苯并氮(艹卓)类

  1.巴比妥类:环丙二酰脲(巴比妥酸)

  巴比妥酸本身无治疗作用,5, 5-二取代 类化合物才有效。

  》 巴比妥、司可 巴比妥:中、短效型催眠药

  》硫喷妥: 2位碳上氧原子被 取代,解离度增大,脂溶性增加。起效快 ,但持续时间短

  》苯妥英钠:饱和代谢动力学

  》 苯妥英钠:苯妥英的磷酸酯类前药,肌肉注射吸收迅速

  2.二苯并氮(艹卓)类:卡马西平(最初治疗三叉神经痛)、奥卡西平 (卡马西平10-酮基衍生物)。

  三、抗精神病药物 :吩噻嗪类、其他三环类和其他结构类

  1.吩噻嗪类 :基本结构硫氮杂蒽 母核。氯丙嗪,治疗以兴奋症 为主的精神病,主要副作用是锥体外系作用 。患者服用氯丙嗪后,遇光会分解 ,故皮肤会产生红疹,称光毒化过敏反应

  结构改造:

  》抗精神病活性与2位取代基的吸电子性能 成正比。

  》2位乙酰基取代可降低毒性 ,如乙酰丙嗪作用弱,毒性低。

  》吩噻嗪母核氮原子以哌嗪侧链取代,如奋乃静、氟奋乃静

  》氟奋乃静的作用时间只能维持一天 ,其长链脂肪酸酯类的前药庚氟奋乃静 ,可使药物作用时间延长。

  2.其他三环类药物

  吩噻嗪(硫氮杂蒽)环上N被C取代,得到噻吨(硫杂蒽)

  氯普噻吨、珠氯噻醇、氟哌噻吨。

  将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代,得到二苯并二氮(艹卓)类二苯并硫氮(艹卓) 类药物,代表药物氯氮平和氯噻平。

  3.其他结构药物

  利培酮和齐拉西酮:运用骈合原理 设计的非经典抗精神病药。

  四、抗抑郁药

  2类:去甲肾上腺素重摄取抑制剂5-羟色胺重摄取抑制剂

  1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂

  (1)二苯并氮(艹卓)类:丙米嗪、氯米帕明

  (2)二苯并庚二烯类:阿米替林 及其活性代谢产物去甲替林

  (3)二苯并噁嗪类:多塞平 。两个几何异构体:E型(trans-)和Z型(cis-)。85:15的E型和Z型异构体混合物 。E型抑制去甲肾上腺素重摄取活性强;Z型抑制5-羟色胺重摄取活性强。

  2.5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂 :氟西汀及去甲氟西汀。

  氟西汀口服吸收良好,生物利用度为100%去甲氟西汀的半衰期很长,为330小时 ,药物蓄积及排泄缓慢 。肝病和肾病患者需考虑氟西汀的用药安全问题。

  舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。

  文拉法辛:属5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂小剂量主要抑制5-HT重摄取,大剂量对5-HT和NE重摄取均有抑制作用

  西酞普兰与艾司西酞普兰(西酞普兰的S-对映体)。

  帕罗西汀:显示非线性药动学特征

  五、镇痛药 :按来源分天然和合成镇痛药。

  吗啡受体活性部位模型 ,主要结合点:①一个负离子部位;②一个适合芳环的平坦区;③一个与烃基链相适应的凹槽部位。

  1.天然生物碱及其类似物

  吗啡 :具菲环 结构,由5个环稠合而成。立体构象呈T型 。有效构型左旋吗啡 ,具酸碱性临床用盐酸盐

  可待因 :吗啡3位羟基发生甲基化。镇痛活性弱,具镇咳作用

  二乙酰吗啡(海洛因):吗啡3、6位羟基同时酯化。

  烯丙吗啡和纳洛酮:吗啡N-甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代。

  羟考酮阿片受体纯激动剂无剂量限制 ,镇痛作用无封顶效应,只受限于不能耐受的副作用。

  控释片:治疗中、重度疼痛患者。双相吸收模式速释相和缓释相 。减少服药次数,患者顺应性好,有利疼痛控制。

  药代特征:由CYP3A代谢成去甲羟考酮和由CYP2D6代谢成羟吗啡酮,代谢物主要经肾脏排泄。老年人的AUC大。女性血浆药物浓度比男性高。

  2.哌啶类

  哌替啶 :4-苯基哌啶类镇痛药,酯键特殊性,非前药 。可被血浆中的酯酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸

  芬太尼:4-苯氨基哌啶类镇痛药,亲脂性高,易通过血-脑屏障,起效快,作用强。作用时间短。

  阿芬太尼(易透过血-脑屏障)、舒芬太尼(辅助麻醉药)、瑞芬太尼(非前体药物 )。

  3.氨基酮类(二苯基庚酮类或苯丙胺类):美沙酮。

  4.其他合成镇痛药:布桂嗪、曲马多(几无成瘾性)

  第二节 解热、镇痛、抗炎药及抗痛风药

  一、解热、镇痛药

  水杨酸类解热镇痛药:乙酰水杨酸(阿司匹林) ,含羧基呈弱酸性。酯键水解产生水杨酸。羧酸是必要药效团。环氧合酶(COX)不可逆抑制剂 ,抑制血小板凝聚和防止血栓形成。

  乙酰苯胺类解热镇痛药:对乙酰氨基酚(扑热息痛)。具酰胺键,可水解产生对氨基酚 (毒性大),体内代谢成具肾毒性和肝毒性的乙酰亚胺醌 。乙酰亚胺醌可耗竭谷胱甘肽,引起肝坏死。解毒用含有巯基结构药物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸

  贝诺酯:对乙酰氨基酚+阿司匹林,酯类前药

  二、非甾体抗炎药:羧酸类和非羧酸类。

  1.羧酸类抗炎药:芳基乙酸和芳基丙酸

  (1)芳基乙酸类:吲哚美辛、舒林酸(茚类衍生物,前体药,体外无效,体内经肝代谢还原为有活性的甲硫基化合物) 、双氯芬酸(作用很强,非甾体药物剂量最小 )。

  (2)芳基丙酸类

  布洛芬:(S)-异构体活性比(R)-异构体强28倍,但以外消旋体上市 ,因布洛芬在体内会发生手性异构体转化,无效的(R)-异构体可转为有效的(S)-异构体

  萘丁美酮(萘普酮):非酸性前体药物,本身无环氧合酶抑制活性,活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸

  2.非羧酸类抗炎药

  含潜在酸性药效团、作用于环氧合酶-2 的药物。

  (1)昔康类:含1, 2-苯并噻嗪结构,分子含烯醇构效团 。吡罗昔康(炎痛昔康)、舒多昔康、美洛昔康。

  (2)昔布类:选择性的COX-2抑制剂,二芳基杂环类。 COX-2选择性抑制剂塞来昔布和罗非昔布:三环结构,体积大,呈现选择性。然而,该类药物增大心血管事件的风险

  注:两种环氧合酶:COX-1(结构酶,空间狭窄)、COX-2(诱导酶,空间宽阔)。

  三、抗痛风药

  秋水仙碱:天然产物,丽江山慈菇球茎中的生物碱。痛风急症使用 。长期用药骨髓抑制 ,胃肠道反应是中毒前兆。

  丙磺舒:无抗炎镇痛作用,用于慢性痛风的治疗。可与多种药物发生代谢相互作用影响药效(多数增效或增加浓度)。

  别嘌醇:经肝脏代谢为有活性的代谢物别黄嘌呤

  非布索坦

  苯溴马隆

  第三节 呼吸系统疾病用药

  一、镇咳药 :分中枢和外周镇咳药。

  中枢性镇咳药多为吗啡类似物,作用于阿片受体,具有成瘾性,属特殊管理药品。

  代表药物可待因 (镇咳作用强而迅速,类似吗啡。镇痛作用弱于吗啡。约有8%代谢成吗啡,产生成瘾性)和右美沙芬 (具吗啡喃结构。主要用于治疗干咳。无镇痛作用。对映体左旋美沙芬无镇咳作用,却有镇痛作用)。

  二、祛痰药

  >>溴己新;

  >>氨溴索: 由溴己新代谢而来,分子在体内发生2步代谢:环己烷羟基化、N-去甲基化;

  >>乙酰半胱氨酸: 巯基化合物,作为谷胱甘肽的类似物,用于对乙酰氨基酚中毒的解毒;

  >>羧甲司坦: 黏痰调节剂,巯基非游离。

  三、平喘药 ,共5类

  1.β 2 受体激动剂 :多具β-苯乙胺结构。沙丁胺醇、特布他林、班布特罗(特布他林的酯前药)、其他特罗类。

  2.影响白三烯的平喘药 :齐留通、色甘酸钠(肥大细胞稳定剂,含凯琳结构的苯并吡喃双色酮。肺吸收8%,口服0.5%,气雾剂)、曲尼司特(过敏介质阻滞剂)、其他司特类。

  3.M胆碱受体拮抗剂 :异丙托溴铵和噻托溴铵。含季铵药效团,可有效防止该类药物进入中枢神经系统。

  4.糖皮质激素 :丙酸倍氯米松(肺吸收,肝代谢,酶解活性降低,倍氯米松无活性)、丙酸氟替卡松和布地奈德。

  5.磷酸二酯酶抑制剂 :茶碱(有效浓度与中毒浓度接近,TDM)、氨茶碱(茶碱与乙二胺的复盐,增加水溶性,可注射)、其他茶碱类。

  第四节 消化系统疾病用药

  一、抗溃疡药 :H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂。

  1.组胺H2受体拮抗剂:两个药效团,碱性的芳环结构和平面的极性基团 。雷尼替丁(呋喃环)、西咪替丁(咪唑、硫醚四原子链和末端取代胍。A型晶 生物利用度及疗效最佳)、法莫替丁(胍基取代的噻唑环)、尼扎替丁(噻唑环)、罗沙替丁(前药罗沙替丁乙酸酯)。

  2.质子泵抑制剂:吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑环。奥美拉唑、埃索美拉唑 (奥美拉唑(-)-(S) -异构体,钠盐注射,镁盐口服)、其他拉唑类。

  二、解痉药

  莨菪生物碱类解痉药 ,分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)与莨菪醇(托品醇)成的酯。

  代表药物: 阿托品(外消旋体)、东莨菪碱(含氧桥,脂溶性强,中枢作用最强)、山莨菪碱(山莨菪醇与托品酸结合的酯,天然品具左旋性称654 -1,合成品为外消旋体称654-2,含羟基,极性强,难透血-脑屏障,中枢作用很弱)、丁溴东莨菪碱(东莨菪碱季铵化产物,难进中枢,为外周抗胆碱药)、后马托品(作用快而弱,持续时间短)。

  三、促胃肠动力药

  >>多巴胺D 2 受体拮抗剂:甲氧氯普胺

  >>外周性多巴胺D 2 受体拮抗剂:多潘立酮

  >>通过乙酰胆碱起作用:伊托必利和莫沙必利

  甲氧氯普胺: 苯甲酰胺类似物,无局部麻醉和抗心律失常作用。系中枢和外周多巴胺D 2 受体拮抗剂 ,促动力和止吐,第一个用于临床的促动力药。中枢神经系统副作用(锥体外系症状)。

  多潘立酮:外周性多巴胺D 2 受体拮抗剂 ,极性较大,不能透过血-脑屏障,故较少甲氧氯普胺的中枢神经系统的副作用(锥体外系症状)。

  第五节 循环系统疾病用药

  一、抗心律失常药

  1.钠通道阻滞剂

  根据对钠离子通道阻滞 程度的不同,钠通道阻滞剂分ⅠA(适度)、ⅠB(轻度)、 ⅠC(重度)三类。

  ⅠA类:适度 阻滞。代表药物奎尼丁 (金鸡纳树皮,抗疟药物奎宁的立体异构体)。

  ⅠB类:轻度 阻滞。代表药物美西律 。以醚键代替利多卡因的酰胺键,更稳定。用药需测定尿pH值,血药浓度监测(TDM)。

  ⅠC类:强大 阻滞钠离子通道。代表药物普罗帕酮

  2.钾通道阻滞剂

  胺碘酮: 主要代谢物N-脱乙基胺碘酮,结构中含碘原子,进一步代谢较困难,易积蓄,长期用药导致心律失常。结构与甲状腺素类似,含碘,可影响甲状腺素代谢。

  3.β受体拮抗剂

  具较好抗心律失常作用,约占所有抗心律失常药物数目的一半 。分芳氧丙醇胺类和苯乙醇胺类。侧链上均含有带羟基的手性中心,是关键药效团

  普萘洛尔:S-异构体作用强,R-异构体作用弱。但临床仍应用外消旋体。肝代谢,肝损害患者慎用。

  其他洛尔类:拉贝洛尔(R,R构型为地来洛尔 )、地来洛尔(不产生体位性高血压,有肝脏毒性,撤市)。

  二、抗心绞痛药

  1.硝酸酯类

  由醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 ,主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸异山梨酯及其代谢产物单硝酸异山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性

  硝酸甘油: 舌下片通过口腔黏膜迅速吸收,避免首过效应,1-2分钟起效。谷胱甘肽的消耗可导致对本品的快速耐受性。耐受性的发生可能与硝酸酯受体中的巯基被耗竭有关,给予硫化物还原剂(1,4-二巯基-3,3-丁二醇)能迅速反转耐受性。

  2.钙通道阻滞剂

  (1)1,4-二氢吡啶类:1,4-二氢吡啶环 是必需药效团。遇光极不稳定 ,产生硝基苯吡啶衍生物和亚硝基苯吡啶衍生物 。柚子汁可导致浓度升高。除尼索地平,所有二氢吡啶类药均经历肝首过效应。 硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影响)、尼莫地平。

  (2)芳烷基胺类:维拉帕米 ,含手性碳,右旋体作用强。现用外消旋体。代谢物主要为N-脱甲基化合物。

  (3)苯硫氮(艹卓)类:地尔硫(艹卓),2个手性碳 ,具4个立体异构体。临床仅用2S, 3S- 异构体。地尔硫(艹卓)首过效应强,生物利用度低,存在肝肠循环

  三、抗高血压药

  1.血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂:含巯基、含二羧基和含磷酰基 。最主要的副作用是干咳斑丘疹和味觉障碍的高发生率与卡托普利的巯基有关。

  卡托普利:含巯基ACE抑制剂的唯一代表 ,巯基为关键药效团,但会产生皮疹和味觉障碍。

  赖诺普利、卡托普利是当前唯二使用的非前药ACE抑制剂。

  依那普利、贝那普利、雷米普利:双羧基ACE抑制剂,前体药。

  福辛普利:磷酰基的ACE抑制剂,前体药。

  2.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

  含酸性基团(四氮唑环或羧基)的联苯结构。

  氯沙坦:四氮唑结构,作用源自原药+代谢产物。

  缬沙坦:不含咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。缬沙坦+氨氯地平,缬沙坦+氢氯噻嗪。

  厄贝沙坦:缺乏氯沙坦中羟基的螺环化合物。

  替米沙坦:半衰期最长(24小时)、分布体积最大。

  坎地沙坦酯:与替米沙坦均为含苯并咪唑环的AⅡ受体拮抗剂。前药,活性化合物为坎地沙坦。

  四、调节血脂药

  1.羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂:HMG-CoA还原酶 是胆固醇生物合成限速酶,靶点。基本结构:3,5-二羟基羧酸药效团 ,5位羟基有时会和羧基形成内酯,须经水解后才起效,可视作前药

  他汀类药物的副作用:引起肌肉疼痛或横纹肌溶解,特别是西立伐他汀。

  天然及半合成 HMG-CoA还原酶抑制剂:洛伐他汀(内酯,前体药)、辛伐他汀(前体药) 、普伐他汀。

  全合成他汀类:氟伐他汀(第一个全合成 )、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。

  2.苯氧乙酸类药物

  主要降低三酰甘油。

  >>氯贝丁酯:结构分芳基和脂肪酸两部分。结构中羧酸或体内水解成羧酸的部分是该类药物具活性的必要结构;

  >>非诺贝特:体内迅速代谢成非诺贝特酸,起降脂作用;

  >>吉非罗齐:非卤代的苯氧戊酸衍生物;

  >>苯扎贝特。

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