第八章　药品不良反应与药物滥用监控

　　第8章的高频考点

　　·药品不良反应与药物警戒：不良反应的定义与分类，评价依据和评定方法，药物警戒;

　　·药源性疾病：分类，诱发因素，常见药源疾病;

　　·药物流行病学：主要任务、研究方法(描述、分析和实验);

　　·药物滥用与药物依赖型：精神活性物质，致依赖性药物的分类，治疗原则。

　　一、药品不良反应(ADR)及药物不良事件

　　ADR的传统概念：凡是不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应。

　　WHO：为预防、诊断、治疗疾病或改变人体生理功能，在正常用法、用量下服用药物后机体所出现的非期望的有害反应。

　　我国《药品不良反应报告和监测管理办法》：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。

　　排除以下情况：治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错。

　　药品?用法用量?治疗结果?

　　药物不良事件：药物治疗过程中所发生的任何不良医学事件。药物不良事件不一定与药物治疗有因果关系。药物不良事件包括药品不良反应、标准缺陷、质量问题、用药失误和滥用等。

　　二、药品不良反应的分类

　　1.药品不良反应的传统分类

　　(1)A型不良反应：由药物的药理作用增强引起的不良反应。其程度轻重与用药剂量有关，易预测，发生率较高，死亡率较低。包括副作用、毒性反应、后遗效应、首剂效应、继发反应和停药综合征等。

　　(2)B型不良反应：与药物常规药理作用无关的异常反应。难以预测，与用药剂量无关，发生率较低，但死亡率较高。包括：①遗传药理学不良反应(特异质反应);②药物变态反应(过敏反应)。

　　(3)C型不良反应：与药品本身药理作用无关的异常反应。长期用药，无明确时间关系。如肿瘤等。

　　2.根据药品不良反应的性质分类

　　(1)副作用(副反应)

　　药物按正常用法用量使用，出现与治疗目的无关的不适反应。

　　副作用是药物固有药理学作用所产生，副作用和治疗作用之间可相互转变。难以避免。

　　(2)毒性作用

　　在药物剂量过大或用药时间过长发生的危害机体的反应，较为严重。包括：药理学毒性(如巴比妥类药物过量)、病理学毒性(如对乙酰氨基酚引起的肝脏损害)和基因毒性(如氮芥细胞毒性作用引起的机体损伤)。

　　(3)后遗效应

　　停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时仍残存的药理效应。可短暂或持久，如安眠药。

　　(4)首剂效应

　　患者在初服某种药物时，由于机体对药物作用尚未适应而引起不可耐受的强烈反应。如哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。

　　(5)继发性反应(治疗矛盾)

　　由于药物的治疗作用所引起的不良后果。不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果。不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失。

　　(6)变态反应(过敏反应)B型

　　机体受药物刺激所发生异常的免疫反应，引起机体生理功能障碍或组织损伤。变态反应的发生与药物剂量无关或关系甚少;常仅见于过敏体质的患者，不易预知。

　　致敏物质：药物本身、杂质或代谢产物。

　　(7)特异质反应(特异性反应)B型

　　因先天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。该反应和遗传有关，与药理作用无关。

　　大多是由于机体缺乏某种酶，药物在体内代谢受阻所致反应。

　　(8)依赖性

　　反复用药引起人体心理上或生理上或两者兼有的对药物的依赖状态，表现出强迫性连续或定期用药的行为和其他反应。

　　(9)停药反应(反跳反应)

　　长期服用某些药物，若突然停药或减量过快易使机体的调节功能失调而发生功能紊乱，导致病情加重或临床症状的反跳回升现象。这类药物如需停药，应逐步减量。

　　(10)特殊毒性 C型

　　致癌、致畸和致突变，合称“三致”。作用发生延迟，早期不易发现。

　　3.药品不良反应新的分类

　　A类：药物对人体呈剂量相关的反应，可据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。最为常见(传统分类A类);

　　B类：促进微生物Bugs生长引起;

　　C类：药物或赋形剂的化学Chemical性质引起;

　　D类(特定给药Delivery方式);

　　E类(撤药Exit反应);

　　F类：家族Family遗传缺陷引起;

　　G类(致癌、致畸等基因Gene毒性反应);

　　H类(过敏Hypersensitivity反应);

　　U类(未分类Unclassified反应)。

　　三、药品不良反应因果关系评定依据

　　1.时间相关性

　　2.文献合理性

　　3.撤药结果

　　4.再次用药结果

　　5.影响因素甄别：饮食、环境、实验室检验。

　　四、药品不良反应因果关系评定方法

　　(一)微观评价

　　Karch和Lasagna评定方法：肯定、很可能、可能、条件和可疑，共5级标准。

　　我国ADR监测中心采用的ADR关联性评价，共6级标准：肯定、很可能、可能、可能无关、待评价和无法评价。

　　(二)宏观评价：又称数据集中后评价，分为三期：

　　1.信号出现期;

　　2.信号加强期;

　　3.信号评价期。

　　五、药物警戒

　　1.定义：与发现、评价、理解和预防药品不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。贯穿药物发展到应用的全过程。

　　2.主要内容：①早期发现未知药品的不良反应及其相互作用;②发现已知药品不良反应的增长趋势;③分析药品不良反应的风险因素和可能的机制;④对风险/效益评价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。

　　六、药源性疾病(药物诱发性疾病)

　　1.定义：因药物原因导致机体组织器官发生功能性或器质性损害，由此产生临床症状的疾病。包括：药物在正常用法、用量情况下产生的不良反应;由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病;但不包括药物过量导致的急性中毒。

　　2.诱发药源性疾病的因素

　　(1)不合理用药：共8项

　　(2)机体易感因素：乙酰化代谢异常、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷、红细胞生化异常、有异常遗传素质者、性别、年龄共6项。

　　七、药物流行病学

　　药物流行病学的定义：临床药学与流行病学两个交叉学科，侧重药物的安全性和效果，尤其是药品不良反应。研究对象是人群。

　　研究范畴：药物利用研究、药物有利作用研究、药物经济学研究、药物相关事件和决定因素的分析及药物安全性研究等。

　　药物流行病学的主要任务：

　　1.药品上市前临床试验的设计和上市后药品有效性再评价III、IV期临床试验;

　　2.上市后药品的不良反应或非预期作用的监测;

　　3.国家基本药物的遴选;

　　4.药物利用情况的调查研究;

　　5.药物经济学研究。

　　八、药物流行病学的主要研究方法

　　(一)描述性研究

　　药物流行病学研究的起点。包括病例报告、生态学研究和横断面调查。

　　(二)分析性研究

　　1.队列研究(定群研究)：分组，一组暴露某一药物，另一组不暴露该药物。包括前瞻性、回顾性和双向队列研究。

　　2.病例对照研究：有某病与未患此病的患者。

　　(三)实验性研究

　　分实验组和对照组。实验组使用一种试验药物，对照组使用另一种已知效应的药物，或安慰剂或空白对照。

　　九、致依赖性药物的分类

　　1.麻醉药品：

　　(1)阿片类：阿片粗制品及吗啡、可待因、二乙酰吗啡(海洛因)及人工合成麻醉性镇痛药哌替啶、美沙酮和芬太尼等。

　　(2)可卡因类：可卡因及古柯叶和古柯糊。

　　(3)大麻类：印度大麻、大麻浸膏和主成分四氢大麻酚。

　　2.精神药品：

　　(2)中枢兴奋药：苯丙胺、甲基苯丙胺(冰毒)和亚甲二氧基甲基苯丙胺(摇头丸或迷魂药)

　　(3)致幻药：麦角二乙胺和氯胺酮(K粉)。

　　3.其他：烟草、酒精及挥发性有机溶剂等。

　　十、药物依赖性治疗原则

　　1.控制戒断症状(替代疗法、非替代疗法和对症治疗)。

　　2.预防复吸

　　3.回归社会