第四章 药物灭菌制剂和其他制剂与临床应用

　　考点13：灭菌制剂

　　一、概述

　　灭菌制剂和无菌制剂的分类：

　　注射用制剂 ，如注射剂、输液、冻干粉针等;

　　眼用制剂 ，如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等;

　　植入型制剂 ，如植入片等;

　　创面用制剂 ，如溃疡、烧伤及外伤用溶液、凝胶、软膏剂和气雾剂等;

　　手术用制剂 ，如冲洗剂、止血海绵剂和骨蜡 等。

　　(X型题)灭菌与无菌制剂包括

　　A、输液

　　B、滴眼剂

　　C、冲洗剂

　　D、眼用膜剂

　　E、植入微球

　　【答案】 A、B、C、D、E

　　灭菌制剂和无菌制剂的一般质量要求：

　　① 无菌;

　　② 无热原;

　　③ 可见异物和不溶性微粒，应符合药典规定;

　　④ 安全性高;

　　⑤ 渗透压应和血浆的渗透压相等或接近;

　　⑥ pH应和血液或组织的pH相等或相近;

　　⑦ 具有一定的稳定性;

　　⑧ 其降压物质需符合规定。

　　二、注射剂

　　(一)注射剂的分类和特点

　　1、注射剂的分类

　　注射液 (溶液型、乳状液型或混悬型)：中药注射剂一般不宜制成混悬型注射液。

　　注射用无菌粉末

　　注射用浓溶液

　　2、注射剂的特点

　　(1) 药效迅速、剂量准确、作用可靠。

　　(2) 可适用于不宜口服给药的患者和不宜口服的药物

　　(3) 可发挥局部定位作用。但注射给药不方便，注射时易引起疼痛。

　　(4) 易发生交叉污染、安全性不及口服制剂。

　　(5) 制造过程复杂，对生产的环境及设备要求高，生产费用较大，价格较高。

　　(A型题)注射剂的优点不包括

　　A、药效迅速、剂量准确、作用可靠

　　B、适用于不宜口服的药物

　　C、适用于不能口服给药的病人

　　D、可迅速终止药物作用

　　E、可以产生定向作用

　　【答案】D

　　3、注射剂的质量要求

　　(1) pH：注射剂的pH应和血液pH相等或相近。一般控制在4～9的范围内。

　　(2) 渗透压：对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。

　　(3) 稳定性

　　(4) 安全性

　　(5) 澄明：溶液型注射液应澄明，不得含有可见的异物或不溶性微粒。

　　(6) 无菌：注射剂内不应含有任何活的微生物。

　　(7) 无热原：注射剂内不应含热原，热原检查必须符合规定。

　　(X型题)注射剂的质量要求包括

　　A、无菌

　　B、无热原

　　C、融变时限

　　D、澄明度

　　E、渗透压

　　【答案】A、B、D、E

　　(二)注射剂的溶剂与附加剂

　　1、制药用水

　　(1) 纯化水：纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的制药用水，不含任何附加剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。

　　(2) 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，是最常用的注射用溶剂。注射用水可作为注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的清洗溶剂。

　　(3) 灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。

　　(A型题)关于常用制药用水的错误表述是

　　A、纯化水为原水经蒸馏、离子交换、反渗透等适宜方法制得的制药用水

　　B、纯化水中不含有任何附加剂

　　C、注射用水为纯化水经蒸馏所得的水

　　D、注射用水可用于注射用灭菌粉末的溶剂

　　E、纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂

　　【答案】 D

　　(4) 注射用水的质量要求

　　注射用水与一般蒸馏水的区别主要是无热原，除一般蒸馏水的检查项目如pH、氨、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须通过细菌内毒素(热原)检查和微生物限度检查。

　　2、注射用油

　　大豆油、茶油、麻油等植物油

　　质量要求：符合中国药典的相关规定

　　3、其他注射用溶剂

　　(1) 乙醇

　　(2) 丙二醇(PG)

　　(3) 聚乙二醇(PEG)

　　(4) 甘油

　　4、注射剂的附加剂

　　① 增溶剂、润湿剂或乳化剂：吐温、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮PVP)、卵磷脂、普朗尼克等

　　② 缓冲剂：醋酸，醋酸钠、枸橼酸，枸橼酸钠、乳酸、酒石酸、酒石酸钠。

　　③ 助悬剂：羧甲基纤维素、明胶

　　④ 鳌合剂：乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na )

　　⑤ 抗氧剂：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠

　　⑥ 抑菌剂：三氯叔丁醇、尼泊金、硝酸苯汞、苯酚、甲酚、氯甲酚

　　⑦ 局麻剂：盐酸普鲁卡因、利多卡因

　　⑧ 渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖 、甘油

　　⑨ 稳定剂：肌酐、甘氨酸、烟酰胺、辛酸钠

　　⑩ 填充剂：乳糖、甘露醇、甘氨酸

　　⑪ 保护剂：乳糖、蔗糖、麦芽糖

　　A、抑菌剂

　　B、等渗调节剂

　　C、抗氧剂

　　D、润湿剂

　　E、助悬剂

　　下列注射剂附加剂的作用是

　　1、聚山梨酯类

　　2、甲基纤维素

　　3、硫代硫酸钠

　　4、氯化钠

　　5、三氯叔丁醇

　　【答案】D、E、C、B、A

　　(三)热原

　　组成：热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，脂多糖是内毒素的主要成分和致热中心，具有特别强的热原活性，大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。

　　1、热原的性质

　　(1) 水溶性

　　(2) 不挥发性

　　(3) 耐热性

　　(4) 过滤性

　　(5) 其他性质：热原能被强酸、强碱、强氧化剂如高锰酸钾、过氧化氢以及超声波破坏。热原在水溶液中带有电荷，也可被某些离子交换树脂所吸附。

　　(A型题)关于热原性质的叙述错误的是

　　A、可被高温破坏

　　B、具有水溶性

　　C、具有挥发性

　　D、可被强酸、强碱破坏

　　E、易被吸附

　　【答案】 C

　　2、热原的污染途径

　　(1) 溶剂带入

　　(2) 原辅料带入

　　(3) 容器或用具带入

　　(4) 制备过程带入

　　(5) 使用过程带入

　　3、热原的除去方法

　　(1) 除去药液或溶剂中热原的方法：

　　① 吸附法;

　　② 离子交换法;

　　③ 凝胶滤过法;

　　④ 超滤法;

　　⑤ 反渗透法;

　　⑥ 其他方法：采用两次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间。微波

　　(2) 除去容器或用具上热原的方法：

　　① 高温法;

　　② 酸碱法，

　　(A型题)

　　例：关于热原的性质叙述正确的有

　　A、180℃3-4h可彻底破坏

　　B、热原体积在1-5nm之间，可以被微孔滤膜截留

　　C、热原能溶于水，超滤装置也不能将其除去

　　D、活性炭可以吸附色素与杂质，但不能吸附热原

　　E、通常注射剂的灭菌条件足以破坏热原

　　【答案】 A

　　(X型题)

　　能用于玻璃器皿除去热原的方法有

　　A、高温法

　　B、酸碱法

　　C、吸附法

　　D、超滤法

　　E、反渗透法

　　【答案】A、B

　　(四)溶解度与溶出速度

　　1、影响溶解度的因素：

　　① 药物分子结构与溶剂：药物在溶剂中溶解是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果，即根据“相似相溶”原则，若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用，则药物溶解度小，反之，则溶解度大。

　　② 温度：温度对溶解度的影响取决于溶解过程是吸热过程还是放热过程。

　　△Hf >0为吸热过程，溶解度随温度升高而升高;

　　如果△Hf <0，为放热过程，溶解度随温度升高而降低。

　　③ 药物的晶型：结晶型药物因晶格排列不同可分为稳定型、亚稳定型、无定型。稳定型药物溶解度小，无定型药物溶解度大。 药物结晶过程中，因溶剂分子加入而使晶体的晶格发生改变，得到的结晶称溶剂化物，该现象称伪多晶现象。如果溶剂为水则称水化物。多数情况下，溶解度和溶出速度的顺序排列为：水合化物<无水物<有机溶剂化物。

　　④ 粒子大小：一般可溶性药物的溶解度与药物粒子大小无关;而对于难溶性药物，当药物粒子很小(≤0.1μm)时，药物溶解度随粒径减小而增加。

　　⑤ 加入第三种物质：助溶剂、增溶剂可以增加药物的溶解度，加入某些电解质可能因同离子效应而降低药物的溶解度，例如许多盐酸盐药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

　　(A型题)影响药物溶解度的因素不包括

　　A、药物的极性

　　B、溶剂

　　C、温度

　　D、药物的颜色

　　E、药物的晶型

　　【答案】 D

　　影响溶解度的因素

　　① 药物分子结构与溶剂

　　② 温度

　　③ 药物的晶型

　　④ 粒子大小

　　⑤ 加入第三种物质

　　2、增加药物溶解度的方法

　　(1) 加入增溶剂：煤酚皂溶液

　　(2) 加入助溶剂：

　　(3) 制成盐类

　　(4) 使用混合溶剂：混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的溶剂。在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大，而且出现极大值，这种现象称为潜溶，这种溶剂称为潜溶剂。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。

　　(5) 制成共晶

　　(A型题)下述不能增加药物溶解度的方法是

　　A、加入助溶剂

　　B、加入非离子表面活性剂

　　C、制成盐类

　　D、应用潜溶剂

　　E、加入助悬剂

　　【答案】E

　　3、溶出速度

　　药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量。固体药物的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：

　　式中，dC/ dt为溶出速度，S为固体的表面积，Cs为溶质在溶出介质中的溶解度，C为t时间溶液中溶质的浓度，K为溶出速度常数。

　　同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大;对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大;温度升高，大多数药物溶解度增大、扩散增强、黏度降低，溶出速度加快。少数药物则会随着温度的增加溶解度下降，溶出速度也会随之减慢。溶出介质的体积小，溶液中药物浓度高，溶出速度慢;反之则溶出速度快。