一、抗帕金森病药

帕金森病是神经系统常见的慢性进行性退变疾病，典型的症状为：静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常，严重者伴有记忆障碍和痴呆等症状。

【病变部位及发病机制】

基底节黑质-纹状体多巴胺神经元变性坏死，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。

帕金森病的治疗

◇重新调整两类递质的平衡，药物分为：

一、拟多巴胺药

二、胆碱受体阻断药

(一)拟多巴胺类药

目的：

增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路多巴胺能神经的作用。

药物分类：

1.多巴胺前体物质：左旋多巴;

2.多巴胺受体激动剂：溴隐亭;

3.促进多巴胺合成和释放，抑制其再摄取：金刚烷胺;

4.左旋多巴的增效剂：卡比多巴;苄丝肼

1.左旋多巴——补充递质

左旋多巴是多巴胺合成的前体物质。

脱羧酶

L-多巴 →DA →NA

【药动学】

◇口服迅速吸收，胃排空减慢、胃液pH偏低和抗胆碱药等均可降低生物利用度。

◇95%被脱羧酶脱羧,并有首关消除，仅1%的原形药物可到达脑内;

◇在外周生成的多巴胺不能穿过血脑屏障，不仅无药理作用，而且引起不良反应;

◇外周脱羧酶抑制药——卡比多巴，可显著增加原形药物透过血脑屏障

【药理作用及应用】

1.抗帕金森病作用：

进入中枢的L-dopa，在中枢多巴脱羧酶的作用下，脱羧转变为DA，补充纹状体中DA的不足。

其作用特点是：

①疗效与黑质纹状体病损程度相关，对轻症和年轻患者疗效较好，重症和年老体弱者疗效较差;②对肌肉僵直和运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效差;③显效慢，一般在用药2～3周才出现疗效，1～6个月以上方可获得最大疗效;④对抗精神病药如吩噻嗪类引起的帕金森综合征无效，这与该类药物阻断多巴胺受体有关。

2.治疗肝昏迷(肝性脑病)：

L-dopa进入脑内，可转变成NA，对抗脑内胺类假递质，恢复中枢神经功能，使肝性脑病患者清醒，但不能改善肝功能。

【药物相互作用】

1)维生素B6是多巴脱羧酶辅基，能加速左旋多巴在肝中转化成多巴胺，降低其疗效。

2)利血平可耗竭黑质-纹状体中多巴胺，降低左旋多巴疗效。

3)抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，故除降低左旋多巴疗效外，还可引起帕金森综合征。

【不良反应】

(1)消化道反应：80%出现恶心、呕吐和食欲减退等，与DA兴奋延髓催吐化学感受区D2受体有关。还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等。

(2)心血管反应：治疗初期约30%患者出现直立性低血压，原因不清。另外，可引起心动过速、心绞痛和心律失常等。

(3)精神障碍：表现为失眠、焦虑、噩梦、狂躁等兴奋症状，尤其是高龄者可出现幻觉、妄想等，可能与DA作用于大脑边缘叶有关，需减量或更换药物。

(4)神经系统反应：

①不自主的异常运动：为长期用药所引起的不随意运动，多见于面部肌群，如口-舌-颊抽搐、张口、伸舌、皱眉等。

②“开-关”现象：大多数发生于持续服药1年以上，突然发生短暂少动(关状态)，持续10分钟至数小时后又突然自然恢复良好状态(开状态)，可数天发作1次，也可一日发作数次。一旦发生应减量或停用。

2.卡比多巴——左旋多巴增效剂

【药理作用和机制】

1.L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，既可增强左旋多巴的疗效，减少左旋多巴的用量，又可减轻其外周的不良反应。

2.与左旋多巴按1：10的剂量合用，既提高疗效，又减少副作用

3.单用无效

【复方制剂】

卡比多巴 + 左旋多巴 = 心宁美

苄丝肼 + 左旋多巴 = 美多巴

3.金刚烷胺——促进DA合成，抑制DA再摄取。

【机制】

①促进纹状体中残存的多巴胺能神经元释放多巴胺;

②抑制DA再摄取;

③直接激动多巴胺受体;

④较弱的中枢抗胆碱作用。

【抗帕金森病的特点】

缓解震颤、僵直效果好;起效快而持续时间短，应用数天即可获得最大疗效，但连用6～8周后疗效逐渐减弱。与左旋多巴合用，可协同增强药效，减少左旋多巴剂量及不良反应。

4.溴隐亭——D2受体强激动药

溴隐亭是一种半合成的麦角生物碱。为选择性多巴胺受体激动剂，对外周多巴胺受体作用弱。

作用：①大剂量口服可激动黑质一纹状体通路的多巴胺受体，治疗帕金森病的作用强度与左旋多巴相似，对重症患者也有效;

②小剂量可激动结节一漏斗部的多巴胺受体，减少催乳素和生长激素释放，用于产后回乳、治疗催乳素分泌过多引起的泌乳闭经综合征和垂体瘤伴有的肢端肥大症。

(二)中枢抗胆碱药——苯海索(安坦)

【机制】阻断中枢胆碱受体，减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，疗效不如左旋多巴。

【用于】

1.轻症患者

2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴患者

3.治疗抗精神病药所致锥体外系反应。

【不良反应】

外周抗胆碱表现：如口干、散瞳、视力模糊、尿潴留、便秘等。

窄角型青光眼、前列腺肥大禁用。