急性白血病

急性白血病是一种造血干细胞发生急性克隆性恶变，恶性细胞失去分化、成熟的能力，阻滞较早阶段，迅速积聚，抑制正常骨髓造血，最终导致临床出现贫血、感染、 出血和肿瘤细胞浸润的疾病。

【临床表现】

起病急缓不一，急者出现突然高热和/或出血。缓慢者仅有贫血或者出血趋势。

1. 贫血 往往是首发症状，呈进行性发展，半数人就诊时已是重度贫血。

2. 发热 半数人以发热为首发症状。可低热，也可高热，若有高热多提示有感染。

3.出血

【诊断要点】

1. 起病急骤，有贫血、发热、出血或其他部位浸润的症状。

2. 体征中可见贫血、出血点、淤斑、肝、脾、淋巴结肿大、胸骨压痛等。

3. 骨髓形态学为诊断中最主要的依据：

原始细胞>30%(参照2000年世界卫生组织标准，原始细胞>20%)。

急性非淋巴细胞白血病形态学分类(FAB)

M0 过氧化物酶阴性

M1 原始细胞>90%;过氧化物酶>3%

M2 原始细胞20—90%;单核细胞<20%

M3 早幼粒细胞为主

M4 原始细胞20～90%;单核细胞20--80%

M5 M5a 原始单核细胞>80%，

M5b 主要是幼单及成熟单核细胞

M6 红细胞系≥50%，原粒或原单细胞≥30%

M7 原始巨核细胞>20%

急性淋巴细胞白血病(FAB)分类：

L1 原幼淋细胞>30%，原始细胞小而一致，核仁不清

L2 核仁较大而不规则

L3 细胞大而胞质高度嗜碱

双表型：同时具备淋巴和粒系表型

世界卫生组织(WHO)2000年分型补充及诊断标准补充(MIC分型)

1.分型

(1)AML伴染色体异常：

(2)AML伴多细胞系造血紊乱(有或没有MDS史的)

(3)AML不在FAB中M0—M7范畴中的

(4)AML/MDS;有明确的与治疗或职业有关引起原因的相关病史

2.诊断：原始细胞占30%改为20%可诊断白血病

全国白血病分型会议(1980年天津)标准

M1 原始粒细胞≥90%，早幼粒细胞很少

M 2 M2a：原粒细胞30%一90%，单核细胞<20%，早粒细胞以下阶段<10%。

M2b：原早粒细胞明显增多，以异常的中性粒细胞为主，(带核仁、核浆发育不平衡)>30%。

M3 急性早幼粒细胞白血病：异常早幼粒细胞>30%

M3a：粗颗粒型

M3b：细颗粒型

M4 急性粒单核细胞白血病(四种)：

M4a 原始、早幼粒细胞为主，原、幼、成熟单核细胞≥20%

M4b 原、幼单核细胞为主，原、早粒细胞>20%

M4c 原始细胞具粒、单两系细胞形态特征>30%

M4E0 除上述特点外，还有粗大而圆的嗜酸嗜碱颗粒占5—30%。

M5 急性单核细胞白血病：

M5a (未分化型) 原始单核细胞≥80%

M5b(部分分化型) 原始和幼稚单核细胞>30%，原单<80%。

M6 红白血病：

骨髓中红细胞系>50%，有形态学异常，原粒细胞(或原幼单细胞)I+Ⅱ>30%;若外周血原粒或原单>5%，则骨髓中原粒或原、幼单细胞要>20%。

M7 急性巨核细胞白血病：

外周血有原巨核(小巨核)细胞，骨髓中原巨≥30%，原巨核细胞有单抗或电镜证实，骨髓往往干抽，活检：原始和巨核细胞增多，网状纤维增加，骨髓细胞少。

白血病细胞遗传学

WHO分类诊断AML的原始细胞下限从外周血或骨髓原始细胞占30%降低至20%。另外认为，当出现克隆性重复性细胞遗传学异常时，不管其原始细胞百分比的高低，即可诊断AML。遗传学异常表现为：t(8;21)(q22;q22)，inv(16)(p13;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)。

WHO确认了上述4种特征明确的遗传学异常，此类AML有其独特临床表现，疗效良好，30%AML会具备其中1种。

一、急性髓系白血病

2/3患者在诊断时骨髓具有可辩别的染色体核型异常，以相互易位常见。

1.Mo：具有复杂改变，常涉及5号、7号染色体。

2.M1：t(1;3);t(9;22);1号三体(即1号+1)+8等，预后差(1%AML可出现t(9;22)即Ph+，多为M1)。

3.M2：t(8;21)(q22;q22)，形成融合基因AML1/ETO。

30～40%M2患者可检到此具特征性改变，此外可同时伴有额外染色体异常。

注：在t(8;21)检见患者中M2 92%，M4 70 %个别为M1。

4.M3：①t(15;17)(q22;q21)形成融合基因PML/RARa，90%以上患者具有以上特征性的改变，疗效好，生存期长。

②t(11;17)(q23;q21)形成融合基因PLZF/RARa。t(5;17)

5.M4：inv(16)(p13;q22)形成融合基因CBFB/MYHⅡ，疗效好。常有继发改变：+8、+22。

6.M5：常见1lq23异常，t(9;11)(p22;q23)，t(10;11)(pll;q23)，涉及基因MLL。经拓扑异构酶Ⅱ抑制剂治疗后(继发性)AML中85 %可出现11q23异常。

①75%M5出现t(9;11)，以M5a多见。预后良好。

②80%儿童<3岁，出现t(10;11)。

7.M6：t(3;5)(q21;q31)，其中约1/4为M6患者。

8.M7：inv(3)(q21;q26)，预后差。

二、慢性粒细胞白血病(CML)

1.95%以上具典型易位t(9;22)(q34;q11)。另有5～10%除易位外，涉及到9，22以外的一条或多条染色体异常(变异易位)。

2.加速期、急变期染色体变化：

80%患者发生核型演变，主要出现附加染色体改变，双Ph、+8、I(17q)、+19、+21、+22、+Y等。

三、急性淋巴细胞白血病(ALL)

1.B细胞系列结构异常：

(1)较原始B细胞：

①t(9;20)：FAB分型中L1，L2，占成人ALL的15～33%，儿童2~5%，疗效差，复发率高。

②1lq23异常，成人ALL中10%，婴儿ALL中占60～70%。

③t(4;11)L1，L2，小儿多见。

(2)成熟B细胞：

①t(8;14)(q24;q32)约见于75～90 %的B—ALL，主要为L3，预后差;

②t(2;8)见于5%的B—ALL;

③t(8;22)见于15%的B—ALL;

④t(12;21)(p13;q22)16～32%为儿童ALL，成人3～4%，预后差。

2.T细胞系列：

L1，L2：t(11;14)(p13;q11) 25%T—ALL;

t(10;14)(q24;q11) 5～10%T—ALL

t(1;14)(p32—34;q11)3%

t(8;14)(q24;q11) 2%

四、慢性淋巴细胞白血病(CLL)

大约半数CLL患者有克隆性核型异常。

1.12三体，见1/3病例，是早期主要特征，预后差;

2.13q异常，占20%患者，预后差;

3.14q+异常占25%患者，常见t(11;14)(q13;q32)，t(14;18)(q32;q21)，t(14;19)(q32;q13)三种。

【治疗】

一、支持治疗：

(一)保护性隔离、预防病毒、霉菌、细菌感染

(二)发热患者应查找原因，并给予广谱抗生素或抗霉菌、抗病毒治疗。

(三)严重贫血给予浓缩红细胞输注，严重出血，血小板<10×109/L者输新鲜的血小板悬液。

(四)粒缺可予G-CSF3～5ug/kg/d皮卞注射。

二、化学治疗

(一)急性非淋巴细胞白血病(AML)

1.诱导缓解治疗方案：

DA：DNR45mg/m2.d×3d Ara—C～100～150mg/m2/d×5～7d

IDA：Idarubicin 10mg/d×3d Ara—C用法同上

NA：NVT(米托蒽醌)5～10mg/m2.d×3d， Ara—C用法同上

EA：VPl6(Etoposide)75mg/m2×7d， Ara—C同上

注：化疗第6天行骨穿，增生重度减低，则停用化疗，若增生活跃或可见大量白血病细胞则将化疗延长至7～9天。

2.缓解后巩固治疗方案：

共6～9疗程(1个疗程达CR：6次，2个疗程达CR：9次)CR后再用原方案治疗1～2次。化疗间歇期原则上不超过2周。

HA：HOM高三尖杉 4mg/m2.d×5～7d，Ara—c 100～150mg/m2.d×7d

AcA：Aclacinomycin(阿克拉霉素)20mg/d×5d Ara—C用法同上

NEA：NVT 5～10mg/m2.d×3d，VPl6用法同前， Ara—C同上

MD—Ara—C：1～3g/d(0.5～1.5gql2h)×5d或加量3d或较大剂量1d，根据病人具体情况定(原则住层流室)

3.强化维持治疗

方案可灵活选用，交替进行，考虑耐药性问题。

4.复发治疗方案

AA：AMSA(安丫啶)80mg/m2.d×5d，Ara—C用法同前;

IA：IDAl0mg/m2.d×3d，Ara—C500mg/m2.d×5～7d;;

MAC：MTZ10-12mg/m2./d×3d，Ara—C150mg/m25～7d。

CTX600~800mg/m2d2，5

中枢神经系统白血病诊断标准

5.中枢神经系统白血病(CNSL)的预防或治疗：

髓系白血病发生中枢神经系统白血病的几率为1/50左右，单核细胞的各种亚型的髓系白血病;inv(16)、t(8;21)、表达CD7、CD56的白血病，以及高白细胞的白血病均需做预防性鞘注。诱导缓解以后，才做腰穿。若仅仅是预防用药，则作6～8次;若有中枢神经系统白血病表现，则隔日一次，直至脑脊液3次(一)后停止;或进行头颅照射25GY。

鞘注方案：MTX l5mg+DXM 5mg

Ara—C 25mg+DXM 5mg

MTX l5mg+DXM 5mg+Ara-C 25mg

6.中枢神经系统白血病(CNSL)诊断要点

(1)有中枢神经系统症状和体征(尤其是颅内压增高的症状和体征)。

(2)有脑脊液的改变：

①压力增高(>0.02kPa或200mm水柱)，或大于60滴/分。

②白细胞数>0.01×109/L

③涂片见到白血细胞。

(3)排除其他原因造成的中枢神经系统或脑脊液的相似改变。

附注

①H中任何涂片见到白血病细胞或任两项者可诊断CNSL。

②无症状。但有脑脊液改变，可诊断CNSL。但如只有单项脑脊液压力增高，暂不确定CNSL的诊断。若脑脊液压力持续增高，而经抗CNSL治疗压力下降，恢复正常者可诊断CNSL。应严密进行动态观察。

③有症状而无脑脊液改变者，如有颅神经、脊髓或神经根受累的症状和体征。可排除其他原因所致，且经抗CNSL白血病治疗后症状有明显改善者，可诊断为CNSL。

7.白介素一2治疗：

缓解后巩固治疗与强化维持治疗间歇期间IL-220--40Mu/d×14d共4～6疗程

8.耐药时可并用CSA(CyclosporineA)7mg/kg.d×10d，化疗前2～3d开始，与化疗并用。

9.急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗：

治疗前最好能做染色体检测和/或融合基因检测，如果为阳性则如下

(1)诱导缓解治疗

LD—ATRA(全反式维甲酸)40mg/d×4W，一周后复查骨髓，一周出现分化者疗程用4周，两周出现分化者，疗程六周。(WBC>50X 109/L时，先用羟基脲2.0～3.0/d×3d，再用上述方案诱导，出现维甲酸综合征时用Dexamethesone10mg q12h×3d)

(2)缓解后巩固治疗

巩固3次

以蒽环类化疗为主的治疗

①DNR 45mg/m2 d l，2，3，

Ara—C 100～150mg/m2 d 1~7

②NVT 6~8mg/m2 d l，2，3

Ara—C 100-150mg/m2 d l～7

③THP 50--70mg/m2分3天使用

Ara--C 100mg/m2 d l～7

3次化疗后 复查融合基因，若为阴性，则

(3)维持治疗：

MM方案维持治疗2年半

6—MP 50mg/m2 po晚空腹，每日，MTX l5～20mg/m2 ih一次/w，一月后，改用ATRA20mg/d l～30交替使用。

前1年每3月查一次融合基因，1年后半年查一次融合基因。

若无融合基因阳性则治疗方案与其他类型的AML一样。

(二)急性淋巴细胞白血病(ALL)：

1.成人诱导缓解治疗：

①VDCP：VCR 2mg/d dl、8、15、22

DNR 40mg/m2.d dl～3、d15～16

CTX 600～800mg/m2.d dl、15

Pred lmg/kg.d×4W，分两次口服。

于第22天行骨髓穿刺，如果骨髓完全缓解则从23开始减激素，到28天减完，若骨髓未CR，则将方案延长到6周，6周仍然未CR则将治疗延长到8周。

②成人急淋VDCP一疗程未达PR者，改用CDVPN方案：

CDVPN：CTX 800mg/m2 d1

DNR 30mg/m2 dl、2、3、

VCR 2mg/d dl、8、15、22

Pred 60mg/m2 d1～21

NVT 10mg d15～18

2.缓解后巩固治疗：

共计六疗程，间歇期为2周。其中包括两次VDCP(或CDVPN)，4次 HD—MTX(JL童)，两次MD—Ara—C或MD—MTX(成人)。

①MD-Ara-C：1—3g/d (0.5—1.5gql2h)×4—5d原则住入层流室。

②NEP：NVT(Mitoxantrone)1 0mg/d×3d

VPl6 100mg/m2 .d×7d或VM26 lmg/kg.d×10dor.2mg/kg.d×3d

Pred60—80mg/d(60mg/m2 .d)×7d

③VDLP：其中VCR、DNR、Prednisone用法用VDCP方案，L—ASP(左旋门冬酰胺酶)6000Iu/m2.d(≤100001u/m2.d)qod×10次，化疗开始时;用前做皮试，并备用肾上腺素和地塞米松。

④EA：用法同急非淋

⑤HD—MTX(成人、儿童)

剂量：0.5～1.5g/m2，若初次使用时无粘膜损害，则下次加量至3～5g/m2。

用法：取1/3～1/5剂量半小时内快速滴人，余剂量维持静滴24小时，停药后即开始解救。

在前半小时之内，行腰穿及鞘注，以保证脑脊液中有高浓度的MTX。

解救：四氢叶酸钙总用量为MTX的3～4%，于24小时内分6～8次进行，有肾功损害时加量，解救时间延长至48小时。使用中注意水化及碱化尿液，在进行MTX治疗中要测量尿液PH值在7～8之间。

3.强化维持治疗。

方案可灵活、交替、考虑耐药性，儿童急淋至少包括两个疗程MD—MTX或连续应用MD--MTX2疗程。

间歇时间：第一年：1个月 (7、8、9疗程)

第二年：2～3个月 化疗间歇：成人用6MPl50mg/d 口服10～14天，儿童：6MP60～75mg/m2，MTX l5～20mg/m2 口服或静脉点滴，1次/W×2W。

第三年：3～6月 三年半后可不再治疗。

4.ALL～L3用VDCP无效时选用CMAEVDP方案：

CTX 200mg iv d1～5(第1、3周)

MTX 500mg/m2 dl 24h后解救(第1、3周)

Ara—C 200mg/d d5 (第2、4周)

E(VPl6) 75mg/m2.d d5 (第2、4周)

VCR 2mg/W× 4W

DNR 45mg/m2.d dl (第2、4周)Pred 60mg/m2.d d1～5/W×4W

5.中枢神经系统白血病(CNSL)的治疗：

急性淋巴细胞白血病发生中枢神经系统白血病的几率约1/3，因此，本病患者几乎均需要性预防性鞘注。治疗前应先做IT，若无中枢浸润，则诱导后再做。

用法及剂量：①成人：MTX l5mg+Ara—C25mg+DXM 3mg+N·S4mliT。儿童：MTX 0.25mg(预防)～0.5mg(治疗)/kg，总量MTX<12mg/次。

②Ara—C成人：25～30mg 儿童：15mg(1～2岁)，20mg(3～8岁)25mg(9～12岁)

③DXM：成人：3mg儿童：2~3mg。

脑脊液有异常则2次/w ×10次，直至脑脊液3次(一)后停止。

缓解后巩固及强化维持治疗选用MD—Ara—C方案时可免做鞘注，完成第1个6次IT后间隔3～6月，可再重复6次IT(2次/w×3)，缓解后2年内每次治疗要做1次IT。儿童总共次数为17～22次。