第十七章 肿瘤免疫

　　肿瘤免疫编辑分为三个过程：

　　肿瘤免疫编辑学说即指肿瘤的发生发展与免疫系统的相互关系，包括免疫监视和免疫逃逸。它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤具有塑型作用，即对肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。肿瘤免疫编辑分为三个过程：

　　1、免疫清除过程：机体免疫系统识别肿瘤并通过多种途径杀伤肿瘤细胞。如果成功，肿瘤免疫编辑就此结束。

　　2、免疫对抗过程：这是一个长期的进程，在这个过程中，肿瘤细胞在免疫系统的监视下，虽有少量残存，但不致为害，不影响机体的正常生活。在人类可达10—20年。

　　3、免疫逃逸过程：免疫系统杀伤肿瘤的作用逐渐减弱——不能清除肿瘤细胞。同一体内，肿瘤细胞对抗免疫细胞的能力逐渐增强，有时肿瘤细胞还有杀伤免疫细胞的现象。

　　免疫清除过程(Elimination)：4个时相

　　第1时期:

　　固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤新生的肿瘤组织. 如巨噬细胞、NK细胞、NKT细胞以及机体中原有的IFN-γ, 乳铁蛋白等分子参与了这个反应。

　　第2时期:

　　固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大

　　第3时期:

　　在固有免疫系统杀伤肿瘤细胞的同时，适应性免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参与杀伤肿瘤组织的过程.

　　第4时期:

　　CD4+T细胞产生的IL-12与宿主细胞产生的IL-15之间相互作用，可维持肿瘤特异性CD8+T细胞的功能和活力. 另外，机体的IL-21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对肿瘤组织的杀伤作用.

　　免疫对抗过程(Equilibrium)

　　机体的免疫系统虽能识别和杀伤肿瘤组织，但并不一定能将其完全清除. 经过免疫清除后，存活下来的弱免疫原性肿瘤细胞和免疫系统之间可以动态平衡的状态共处，这种共存状态我们称之为免疫对抗.

　　免疫逃逸过程(Escape)

　　一些肿瘤突变体可以经过免疫清除和免疫对抗后，能够适应机体的生存环境而存活下来，进入免疫逃逸阶段. 大量研究表明，肿瘤在形成过程中，可通过多重机制，逃避了免疫系统的的监视，我们将这一过程称之为肿瘤组织的免疫逃逸。

　　免疫逃逸的方式

　　1、Fas/FasL介导的免疫逃逸

　　2、肿瘤抗原的免疫原性降低及抗原调变

　　3、肿瘤细胞表面 MHC 分子表达缺陷或表达量降低

　　4、肿瘤细胞通过非经典的HLA分子(HLA-G和HLA-E)抑制NK细胞的杀伤作用

　　5、肿瘤细胞协同刺激分子及黏附分子表达下降

　　6、肿瘤细胞释放出肿瘤抗原分子，与抗体结合成复合物，通过抗体的FC段与NK细胞、巨噬细胞的FC受体结合，从而封闭ADCC效应.

　　7、肿瘤细胞可自分泌或旁分泌一些免疫抑制性细胞因子，如 IL-10，TGF-β等 .

　　8、诱导抑制性免疫细胞：肿瘤局部微环境内存在多种抑制性细胞亚群。

　　免疫系统的抗肿瘤效应

　　CD8+T(CTL)细胞是肿瘤免疫的主要效应细胞，CD8+T(CTL)细胞通过特异性识别肿瘤抗原;NK细胞通过非特异性识别肿瘤细胞;MΦ抗肿瘤效应：直接吞噬 (ADCC; 促调理作用)， APC， 分泌细胞因子, TFN-a, IFN-a,β，释放蛋白酶;DC细胞通过非特异性识别肿瘤细胞;粒细胞介导的肿瘤杀伤;B细胞也是肿瘤免疫的效应细胞。