第十二章 免疫耐受

　　(Immunologic Tolerance)

　　免疫耐受是指机体对抗原刺激表现为“免疫不应答”的现象，即抗原不能激活T细胞和B细胞完成特异的正常免疫应答的过程，不能产生正免疫应答的相应特异免疫效应细胞，不能执行正常免疫应答效应。免疫耐受具有免疫特异性，只对特定的Ag不应答，对不引起免疫耐受的其他Ag仍能进行良好的免疫应答，因而在一般情况下，不影响适应性免疫应答的整体功能，这不同于免疫缺陷或药物引起的对免疫系统的普遍抑制作用。免疫耐受的作用与正免疫应答相反，但两者均是免疫系统的重要功能。对自身Ag的耐受，才能避免发生自身免疫病，免疫系统才能得以集中力量执行抗感染及抗肿瘤等防卫功能。引起免疫耐受的抗原称为耐受原(tolerogen)。

　　一、免疫耐受现象的发现

　　1945年，Owen首先发现一对异卵双胎的小牛胎盘血管相互融合，血液自由交流，在血循环中都同时存在两种异型红细胞，他称这种个体为血型嵌合体(blood group chimera)。认为共胎盘的双生牛在胎儿时期通过胎盘发生血液交换，因而在成长时，一个个体的血液中 输入另一个个体的红细胞而不发生溶血反应。这是由于在没有出生前，胎牛A与胎牛B的细胞已有接触，这样A和B就相互将另一个的红细胞作为自身对待，而不产生相应的抗体，这头小牛长成以后，可接受另一头小牛的皮肤移植而不发生排斥反应。后来，用人工方法使两个个体在胚胎时期进行抗原交流，同样亦可获得如上述小牛那样的免疫耐受性。但是胎盘分离的双生小牛却互相发生排斥反应。

　　一般说，机体的免疫系统发育愈不成熟，它对特定抗原产生耐受性也愈容易，如在胚胎期或新生期淋巴细胞的发育处于尚未成熟的阶段，这段时期，接触了某种抗原，会形成免疫耐受，那么，出生后就可能对对这种抗原不产生特异性免疫反应。这种免疫耐受性建立的可能性已被大量实验证实。

　　1953年，Medawar等，将CBA系黑鼠的淋巴细胞接种至胚胎期的A系白鼠，或接种新生的A系白鼠，A系白鼠产生了免疫耐受，发育成熟后能接受CBA系黑鼠的植皮，植皮长期活存而不被排斥。1962年，Dresser发现，不但新生期和胚胎期的动物可以人工诱导免疫耐受，成年动物用去凝集的可溶性蛋白，也可诱导免疫耐受。

　　动物免疫系统不能对自身组织成分发生反应的自然免疫耐受性是后天获得的，不是天生固有的。机体的任何组织中都带有某些独特的组织特异性抗原，发育中的免疫系统必须经过“训练”来识别它们是属于自身的。1967年，有些研究者将一只幼树蛙的脑下垂体切除，于是在幼蛙免疫系统的成熟过程中，体内就不存在脑下垂体的特异性抗原。将取下的脑下垂体在极低温度下保存活力，移植到免疫系统未成熟的另一幼蛙的皮肤下。待两只幼蛙成熟后，将被移植进去的脑下垂体植回原来的(即第一只)幼蛙体内，结果它被识别为外来物而遭到排斥。如第一只幼蛙去除的只是半个脑下垂体，当这半个脑下垂体移到另一只幼蛙再植回时，却不受排斥。显然免疫系统是能够对自身物质起反应的，但一般因为受“训练”而不起反应。

　　二、免疫耐受的分类及发生机理

　　(一) 免疫耐受的分类

　　免疫耐受按其形成时期不同，分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受。

　　中枢免疫耐受是指动物在胚胎期及T细胞与B细胞在发育、成熟过程中，遇自身Ag所形成的耐受。外周免疫耐受是指T细胞及B细胞，遇内源性或外源性Ag时，不产生免疫应答。两类免疫耐受的诱因及形成机制是不同的。

　　(二) 免疫耐受的发生机理

　　关于免疫耐受的发生机理，曾有各种学说和理论加以解释，但目前尚无一种学说和理论可以完善地解释各种免疫耐受现象。随着基础免疫学的发展，不断提出新的观点来阐述各种免疫耐受现象。事实上，诱导免疫耐受发生的因素不止一种，而是多种。现将有代表性的几种观点介绍如下：

　　1.克隆丢失学说(clonal deletion theory)

　　1959年，Burnet提出获得性免疫的克隆选择学说(clonal selection theory)。他认为在胚胎期由于细胞高度分化，产生具有不同特异性的细胞株(或克隆)，各株细胞都带有与各种相应抗原决定簇起反应的特异受体。当这些细胞株在胚胎时期接触了自身抗原，就会被消灭或失活，称这些细胞株为“禁忌细胞株”(forbidden clone)，以后，机体不再与相应的抗原起反应，形成了自身耐受。

　　后来的证据表明，正常人和动物体内自身反应的淋巴细胞克隆并未消失，例如，用自身甲状腺球蛋白与弗氏完全佐剂一起免疫动物，就可以诱导出抗自身甲状腺球蛋白的抗体，形成自身免疫性甲状腺炎。Fernadez等证明，正常牛的脾细胞在体外经LPS刺激后，可以产生抗自身红细胞的抗体。这些现象都说明，正常机体内存在着针对自身成分的淋巴细胞，只不过通常是处于某种抑制状态。

　　针对上述事实，又有下述克隆流产学说的产生。

　　2.克隆流产学说(clonal abortion theory)

　　也称克隆灭活学说或克隆无能学说(clonal anergy theory)，这是Nossal(1974)对上述克隆丢失学说的一种修正。他认为在B细胞发育早期或不成熟阶段，其表面常未出现识别抗原的受体SmIg，如在此时接触自身抗原，就会影响其进一步成熟而被灭活。后来有人进行了补充，认为B细胞发育的早期可称为第一阶段，这时B细胞还未成熟，表面只有SmIgM，如果在这一阶段抗原与细胞表面的SmIgM结合，则细胞发育受阻，而产生耐受性。但这种耐受的B细胞并未死亡，只是抗原受体表达受阻而已。

　　3.T抑制细胞的作用

　　Ts细胞在免疫耐受形成和维持中的重要作用，当前已受到重视。20世纪80年代初期即有报道Ts细胞参与新生期及成年期动物免疫耐受的建立。Ts细胞的抑制作用是特异的，它可能是通过阻止抗原递呈，阻断Th细胞的功能，抑制B细胞分化为抗体形成细胞等机制，诱导T、B细胞发生免疫耐受。

　　4.独特型网络的作用

　　独特型网络在免疫调节中的作用已被公认，其可能的机制为：①细胞膜上具有独特型决定簇的细胞可被抗独特型(抗id)抗体特异的破坏，大量抗id抗体能造成独特型阳性B细胞耗尽;②抗独特型抗体可作用于T、B细胞上的独特型抗原决定簇，使T、B细胞发生耐受;③大量抗id抗体的存在，可诱导Ts细胞去抑制体液免疫应答;④在免疫应答过程中产生的自身抗id抗体还可与B细胞上的抗原受体结合，而抑制抗体产生。