第十一章 黏膜免疫

　　粘膜免疫系统(Mucosal immune system,MIS)是指广泛分布于呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道粘膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织，是执行局部特异性免疫功能的主要场所。

　　1简介

　　粘膜免疫系统是机体整个免疫网络的重要组成部分，又是具有独特结构和功能的独立免疫体系，它在抵抗感染方面起着极其重要的作用，粘膜表面与外界抗原(比如食物、共生菌、有害病原体等)直接接触，是机体抵抗感染的第一道防线。而且，实验证明，通过粘膜免疫后，粘膜局部的抗体比血清抗体出现的早、效价高且维持时间长。粘膜免疫系统构成了机体的第一道防线，它可以将外来病原微生物或其他外来抗原在侵入机体组织之前被消灭，不至于对机体组织造成损伤。现将动物粘膜免疫系统作一简要概述，错误和不足之处请读者指正。

　　2构成与功能

　　粘膜免疫系统由肠粘膜相关淋巴组织(GALT)、支气管粘膜相关淋巴组织(BALT)、眼结膜相关淋巴组织(CALT)和泌尿生殖道粘膜相关淋巴组织(UALT)四部分构成，它们在抗病毒免疫反应中起着非常重要的作用。

　　粘膜免疫系统主要由粘膜结合淋巴组织(MALT)构成。所谓粘膜结合淋巴组织，即沿着呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜上皮及某些外分泌腺(哈德氏腺、胰腺、乳腺、泪道、唾液腺分泌管等)分布并广泛存在于上皮下的淋巴组织，是粘膜接触并摄取抗原和最初免疫应答产生的部位。粘膜免疫系统担负着哨兵的责任，区分无害与有害以决定是放过去(耐受)还是拦下来(免疫反应)。粘膜免疫系统主要是通过产生分泌型IgA(sIgA)和IgM发挥作用， sIgA可以阻止微生物在粘膜上皮层驻扎繁殖，禁止它们进入上皮层。特殊的位置、极其重要的作用使粘膜免疫系统形成与外周免疫系统迥然不同的解剖学结构、淋巴细胞和免疫反应分子机制。从数量上说，粘膜免疫系统是免疫系统中最大的，这里淋巴细胞的数量比其他部分的总和还要多，60%T细胞的工作岗位在粘膜。

　　3解剖学性质

　　粘膜免疫系统的淋巴组织有两个基本特征：一是接近抗原，二是诱导和效应位点的区域化，以消化道相关淋巴组织(GALT)为例：消化道相关淋巴组织由Peyer结(PP)、肠系膜淋巴结(MLN)以及分散在粘膜固有层(LP)和肠上皮中的大量淋巴细胞组成。PP中有明确的T细胞区和B细胞区，是典型的二级淋巴器官，位于小肠系膜的对侧，与肠腔仅隔一层立方上皮细胞。这层上皮细胞被称为滤泡相关上皮，之中除了普通的肠细胞、各种类型的淋巴细胞外，还有一种特殊的上皮细胞(M细胞)，负责摄取和转运抗原。肠系膜淋巴结也是二级淋巴器官，与PP通过淋巴管道相连，又经胸导管外通血液，是粘膜与外周免疫系统的中转站。

　　肠腔抗原被M细胞摄取运送到Peyer结(PP)，经抗原递呈细胞(APC)加工并递呈给T细胞，淋巴滤泡被激活，产生致敏的T、B淋巴细胞和记忆型T、B淋巴细胞;致敏的T、B淋巴细胞经肠系膜淋巴集结进入血液，通过血液循环大部分被带到粘膜固有层，少部分进入其他外分泌组织。

　　如果说Peyer和肠系膜淋巴结(MLN)是诱导位点，那么粘膜固有层和肠粘膜上皮中的淋巴细胞就是局部免疫的效应位点。淋巴固有层中有免疫系统中的大多数成分：大量的B细胞、浆细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞。肠上皮细胞中总细胞数的15%是淋巴细胞，淋巴细胞的90%是T细胞。肠上皮淋巴细胞是离抗原最近的淋巴细胞群。

　　局部粘膜免疫的诱导位点

　　诱导部位为首次接触抗原并诱导起始反应的部位，主要有一些粘膜相关的淋巴组织，包括肠道相关淋巴组织、支气管相关淋巴组织和近几年发现的眼结膜相关淋巴组织或微褶细胞(M细胞)等具有生发中心的上皮淋巴组织。当病原体与之接触，即被摄取，诱导T细胞和B细胞反应。在IgA的诱导位点可以出现所有的免疫活性细胞,如CD4+、Th细胞、CD8+、CTLs、B细胞和辅助细胞。这些细胞调节抗原特异性效应细胞的产生，参与粘膜表面的体液免疫和细胞免疫。

　　局部粘膜免疫的效应位点

　　局部粘膜免疫的效应部位包括肠道、呼吸道、生殖道等粘膜的固有层及一些腺体如乳腺和泪腺等。已知人类泪腺中85%的抗体为sIgA。禽类特有的哈德氏腺是一个局部免疫器官。肠道粘膜固有层是最大的粘膜效应位点, ，可分离到大量的IgA型浆细胞。其主要细胞成分为淋巴细胞，其中B细胞占20%～40%，T细胞占40%～60%，巨噬细胞占10%,嗜酸性粒细胞占5%，T细胞大部分为CD3+、CD4+、CD8-，起促进免疫的功能。约1/3的T细胞是CD3+、CD4-、CD8+，起细胞毒性作用。

　　在抗原刺激IgA诱导部位之后，粘膜结合淋巴组织内的B细胞和T细胞被致敏，致敏的T细胞和B细胞通过淋巴管离开粘膜结合淋巴组织，并通过胸导管进入血液循环，之后进入效应部位。在这里B细胞定居下来，并在抗原、T细胞及细胞因子的刺激下增殖变成成熟的IgA浆细胞，并分泌IgA。

　　4粘膜免疫系统的体液免疫

　　体液免疫是粘膜免疫效应的主要过程，即产生分泌型免疫球蛋白A(sIgA)。据研究，人体每天分泌sIgA的量约为30～60mg/kg，超过其它免疫球蛋白的量。

　　IgA在浆细胞产生后，由J-链(含胱氨酸较多的酸性蛋白)连接成双聚体分泌出来。当IgA通过粘膜或浆膜上皮细胞向外分泌时，与上皮细胞产生的分泌片段连接成完整的sIgA，释放到分泌液中，与上皮细胞紧密连接在一起，分布在粘膜或浆膜表面发挥免疫作用。由于外分泌液中sIgA含量多，又不容易被蛋白酶破坏，故成为抗感染、抗过敏的一道主要屏障。其综合功能机制归纳如下：

　　(1)阻抑粘附　sIgA可阻止病原微生物粘附于粘膜上皮细胞表面，其作用可能是：①sIgA使病原微生物发生凝集，丧失活动能力而不能粘附于粘膜上皮细胞; ②sIgA与微生物结合后，阻断了微生物表面的特异结合点，因而丧失结合能力;;③sIgA与病原微生物抗原结合成复合物，从而刺激消化道、呼吸道等粘膜的杯状细胞分泌大量粘液，“冲洗”粘膜上皮，妨碍微生物粘附。

　　(2)免疫排除作用　sIgA对由食物摄入或空气吸入的某些抗原物质具有封闭作用，使这些抗原游离于分泌物，便于排除，或使抗原物质局限于粘膜表面，不致进入机体，从而避免某些过敏反应的发生(如食物过敏反应)。

　　(3)溶解细菌　不论血清型IgA或sIgA均无直接杀菌作用，但可与溶菌酶、补体共同作用，引起细菌溶解。

　　(4)中和病毒　存在于粘膜局部的特异性sIgA不需要补体的参与，即能中和消化道、呼吸道等部位的病毒，使其不能吸附于易感细胞上。

　　(5)介导ADCC作用　小肠淋巴细胞表达IgA的FcR，它们属于由IgA介导ADCC作用的淋巴细胞，但这种效应也可能导致上皮细胞损伤。