第十单元　抗菌药物

　　第一节　青霉素类抗菌药物

　　【大纲】

　　一、药理作用与临床评价

　　(一)作用特点

　　作用机制干扰敏感细菌细胞壁黏肽的合成，使细菌细胞壁缺损，菌体肿胀、变形，死亡。

　　作用靶位：细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)。

　　PBPs是细菌细胞壁合成过程中不可缺少的酶。青霉素类作为PBPs底物的结构类似物，竞争性地与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁合成，杀灭细菌。

　　青霉素类药物对处于繁殖期细菌作用强，而对已合成细胞壁、处于静止期者作用弱属于繁殖期杀菌剂。

　　主要用于：G+、G-球菌及某些G-杆菌感染。

　　注意：多数G-杆菌无效!

　　有效的是【前后联系】氨基糖苷类。

　　(二)典型不良反应

　　1.过敏反应严重过敏反应在各种药物中居首位，与剂量无关。

　　过敏性休克、血清病型反应。

　　溶血性贫血、白细胞计数减少、药疹、荨麻疹、接触性皮炎、哮喘发作等。

　　2.吉海反应(赫氏反应)

　　治疗梅毒、钩端螺旋体病时，致症状(寒战、咽痛、心率加快)加剧病原体死亡所致。

　　3.其他

　　①大剂量应用脑脊液药物浓度过高青霉素脑病(肌肉阵挛、抽搐、昏迷等)。

　　②大量应用青霉素类钠盐高钠血症心力衰竭。

　　③大量应用青霉素类钾盐高钾血症、钾中毒反应。

　　④长期、大剂量用药菌群失调，出现二重感染(由念珠菌或耐药菌引起)。

　　⑤肌内注射区周围神经炎。

　　(三)禁忌证

　　有青霉素类药物过敏史，或青霉素皮试阳性者。

　　(四)药物相互作用

　　1.与氨基糖苷类混合后，两者抗菌活性明显减弱两药不能置于同一容器内给药。

　　2.可增强华法林的抗凝作用。

　　3.丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺类减少青霉素类的肾小管分泌而延长其血浆半衰期。

　　二、用药监护

　　(―)用药前必须询问过敏史并作皮试

　　选用250-500U/ml的青霉素溶液皮内注射0.05～0.1ml做所有青霉素类药的皮肤敏感试验。

　　【关于皮试强调几个注意点】

　　(1)无论何种给药途径(口服、肌内或静脉注射)都须做。

　　(2)20min后，观察皮试结果，阳性反应者禁用。必须使用者经脱敏后应用，随时做好急救准备。

　　(3)过敏性休克一旦发生，必须就地抢救，即给患者皮下注射肾上腺素，吸氧，应用血管活性药、糖皮质激素等抗休克治疗。

　　(二)根据PK/PD参数制定合理给药方案

　　属于时间依赖型抗菌药物，其抗菌活性与细菌接触药物的时间长短密切相关，而与血浆峰浓度关系较小不需要轰轰烈烈，平平淡淡的维持即可.

　　血浆药物浓度低于MIC(最小抑菌浓度)时，细菌很快生长，当达到MIC时增加药物浓度并不能增加疗效因此首要地是延长高于MIC的持续维持时间。当T>MIC%达到40%以上时，可显示满意的杀菌效果。

　　几乎无抗生素后效应和首剂现象。

　　血浆半衰期较短仅约30min，药物经7个半衰期就将消失殆尽，青霉素的有效血浆浓度可维持5h最有效的给药方法为：每日分次给药，每隔6h给药1次。

　　(三)选择适宜的溶剂和滴速

　　青霉素类与酸性较强(pH3.5～5.5)的葡萄糖注射液配伍或作为溶剂，可失去效价并易致过敏性反应。

　　(1)溶剂应选择0.9%氯化钠注射液(pH5.0～7.5)。

　　(2)水溶液在室温不稳定，应新鲜配制。

　　(3)小容积、短时间单剂量容积为50～200ml，不宜超过200ml;静脉滴注时间不宜超过1h既可在短时间形成高血浆浓度，又可减少因滴注时间过长药物裂环分解而致敏。

　　(4)青霉素钾盐不可快速静脉滴注及静脉注射。

　　(四)监护特殊反应

　　(1)全身大剂量应用可引起青霉素脑病腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷婴儿、老年人和肾功能不全者尤要注意。不可用于鞘内注射。

　　(2)治疗梅毒、钩端螺旋体病吉海(赫氏)反应。处理联合应用糖皮质激素。

　　(3)注意监测电解质水平。大量应用青霉素钾盐高血钾症，心脏停搏;钠盐低钾血症、代谢性碱中毒和高钠血症。

　　三、主要药品

　　青霉素

　　【适应证】

　　(1)首选药：

　　①溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热等;

　　②肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎等;

　　③不产青霉素酶的葡萄球菌感染;

　　④与氨基糖苷类联合用于草绿色链球菌心内膜炎;

　　⑤白喉;⑥炭疽;⑦破伤风、气性坏疽;

　　⑧梅毒;⑨钩端螺旋体病;⑩回归热。

　　(1)首选药：

　　①溶血性链球菌感染，如咽炎、扁桃体炎、猩红热等;

　　②肺炎链球菌感染，如肺炎、中耳炎等;

　　③不产青霉素酶的葡萄球菌感染;

　　④与氨基糖苷类联合用于草绿色链球菌心内膜炎;

　　⑤白喉;⑥炭疽;⑦破伤风、气性坏疽;

　　⑧梅毒;⑨钩端螺旋体病;⑩回归热。

　　(2)亦可用于：

　　①流行性脑脊髓膜炎;②放线菌病;③淋病;

　　④奋森咽峡炎;⑤莱姆病;⑥多杀巴斯德菌感染;

　　⑦鼠咬热;⑧李斯特菌感染;⑨除脆弱拟杆菌以外的许多厌氧菌感染;⑩预防感染性心内膜炎。

　　【注意事项】

　　(1)过敏性疾病患者如哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等慎用。

　　(2)妊娠期妇女仅在确有必要时使用。少量从乳汁中分泌，哺乳期妇女用药时宜暂停哺乳。

　　【用法与用量】及【制剂与规格】

　　第一阶段，基础班，均暂不讲授。

　　【青霉素类药物】

　　1.天然青霉素不耐酸、不耐青霉素酶，抗菌谱较窄。

　　2.半合成青霉素

　　(1)青霉素V耐酸，可口服;

　　(2)甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林产青霉素酶的金黄色葡萄球菌;

　　(3)氨苄西林、阿莫西林广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌;

　　(4)羧苄西林、哌拉西林某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。

　　(5)抗G-杆菌美西林、替莫西林。

　　[半合成青霉素]

　　(1)青霉素V耐酸，可口服;

　　(2)甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林产青霉素酶的金黄色葡萄球菌;

　　(3)氨苄西林、阿莫西林广谱，作用于G+性菌以及部分G-杆菌;

　　(4)羧苄西林、哌拉西林某些G-杆菌包括铜绿假单胞菌。

　　(5)抗G-杆菌美西林、替莫西林。

　　氨苄西林

　　【注意事项】只强调独特的可考点，其他同青霉素。

　　传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、淋巴细胞白血病、淋巴瘤患者避免使用易发生皮疹。

　　阿莫西林

　　【适应证】

　　用于不产β-内酰胺酶菌株所致感染;

　　与克拉霉素、质子泵抑制剂联合口服根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。

　　【注意事项】

　　传染性单核细胞增多症患者避免使用易发生皮疹。

　　哌拉西林

　　【适应证】

　　(1)敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的感染。

　　(2)与氨基糖苷类联合粒细胞减少症免疫缺陷患者的感染。

　　【注意事项】

　　(1)不可加入碳酸氢钠溶液中静滴。

　　(2)有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、克隆病或抗生素相关肠炎者慎用。肾功能不全者可致出血，应适当减量。

　　苄星青霉素

　　预防风湿热复发和控制链球菌感染。

　　β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。

　　与青霉素类组成复方制剂，保护不耐酶的抗菌药物结构免受破坏提高抗菌活性和效果。

　　阿莫西林克拉维酸钾